Lecture Critique darticle Mont-Saint Michel Inter Corevih Basse Normandie/Bretagne Février 2012

Si lart est difficile… La lecture critique lest plus que la lecture, ou la lecture devrait être systématiquement critique ! Quel monde souhaitons nous? Un monde de défiance entouré de conflit dintérêt, où les pièges nombreux nattendent que de se refermer sur des professionnels de santé; médecins, pharmaciens ! Un monde parfait, où la publication viendrait conforter ou apporter une nouveauté dans lexercice de notre art… Las…nous ne sommes pas dans un monde manichéen, de fait, il faut faire la part des choses, et donc approcher à pas feutrés dans le monde de la Science

Contexte Vieillissement de la population (Pays développés), 85% des patients « contrôlés », place grandissante des co-morbidités dont les accidents cardio- vasculaires (570 références dans Pub med) Quelles sont les facteurs de risques propres à linfection par le VIH Le virus Les traitements : Analogues nucléosidiques (effet direct?), Les antiprotéases (effet indirect?) Les facteurs de risques habituels surreprésentés : tabac, hyperlipidémie…sans oublier le genre… Enjeu de la première ligne de traitement : Truvada ou Kivexa Glass TR, et al. Prevalence of risk factors for cardiovascular disease in HIV-infected patients over time: the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2006; 7:404–10. Rhew DC, et al. Association between protease inhibitor use and increased cardiovascular risk in patients infected with human immunodeficiency virus: a systematic review. Clin Infect Dis ;37: Savès M et al. Risk factors for coronary heart disease in patients treated for human immunodeficiency virus infection compared with the general population. Clin Infect Dis ;37(2):292-8.

Ce quon a… Des études de facteurs de risque (au mieux issues de cohortes, au pire détude transversales…) Une population à risque Et puis du lourd : D.A.D SMART Cohorte danoise Sabin CA,et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008; 371:1417–26. Strategies for Management of Anti-Retroviral Therapy/INSIGHT and the D:A:D study groups. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. AIDS 2008; 22:F17–24. Obel N, et al. Abacavir and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy: a population-based nationwide cohort study. HIV Med 2010;11:130–6.

Ce quon a pas (ou moins…) La part attribuable de chaque facteur pris individuellement Linfection par le VIH La durée et la quantité de la virémie Le traitement antirétroviral Le type de traitement et la durée dexposition Le tout emballé avec les FDR MAJEURS déjà bien identifié : lhérédité, lHTA, le tabac, le diabète, lobésité et puis le reste… La notion dexposition parfois manque pour déterminer un risque

Larticle Cohorte de « vétérans » US (n~ pts) Etude rétrospective Critère principal : La responsabilité de labacavir comme facteur de risque dun accident cardio-vasculaire dans cette population Lidée : linsuffisance rénale est peut être un facteur confondant (associée à lévènement: accident cardio-vasculaire et à lexposition: prescription orientée vers labacavir en cas de bilan rénal perturbé)

Résultats (1)

Résultats (2)

Les études observationnelles Pour le sujet elles le sont toutes sauf SMART (mais ce nest pas le critère principal) Sinon on a D:A:D

SMART (1)

SMART (2)

Incidence rates of myocardial infarction according to cumulative exposure to the 7 nucleoside reverse-transcriptase inhibitors in this study. Worm S W et al. J Infect Dis. 2010;201: © 2010 by the Infectious Diseases Society of America

Petit souci… « Rather, a marginally significant interaction was observed in the opposite direction when comparing the risk among patients at low and medium/high cardiovascular risk. » La phrase magique: « More studies are required to shed further light on this issue »

Larticle, les réserves !

Larticle, les réserves…(1) Les études observationelles ! Veterans américains (population VIH particulière et essentiellement masculine)

Larticle, les réserves…(2) Cohorte Historique Soumis aux biais dinformation Facteur dexposition Recueil des données cliniques et biologiques Variable dintérêt = accident cardio- vasculaire Basée sur la CIM 9 Variable au cours du temps, des centres…et de lintérêt quon y porte !

Larticle, les réserves…(3) Risque de « gommer » un effet sil existe Les biais dinformation participe à lerreur systématique indépendante de la taille de léchantillon Erreur systématique présente également dans les études précédentes sur le sujet (DAD)

Les points forts Lhomogénéité du recueil Lhypothèse clairement définie Pour en finir, quelle étude?

Parlons sexe ! Bonobo Bonobos : les mâles dominants ne sont pas les plus virils

Les études comparatives et randomisées ! Ah ! Enfin du solide ! Finie la rigolade… On est dans lexpérimental, dans la recherche (la vraie?), Fort niveau de preuve Alimente les méta-analyses de la Cochrane Library Review (La médecine basée sur des preuve)

Des questions se posent… Permettent la généralisation à partir de la population incluse Doivent faire considérer la force de leffet et sa pertinence clinique Elles posent demblée une question déthique sur les groupes de randomisation Le groupe contrôle se justifie en fonction de létat de lart sur la question jusquà la fin de lintervention évaluée

1 ere Question : Les résultats sont-ils extrapolables? Les études randomisées posent le problème de la généralisation des résultats = Elles sélectionnent les patients inclus ! Plus il y a de critères dinclusion plus les patients sont sélectionnés Important pour la généralisation de létude

Dans létude… Les patients : couples stables, hétérosexuels, non immunodéprimés pour le conjoint séropositif, habitant en zone urbaine Et dans les pays en voie de développement 82% des transmissions concernent les couples africains qui ont représenté 54% des inclusions. Parmi ceux là, la transmission a été la plus fréquente sur deux sites au Malawi.

2 ième question Quels résultats ? 3 informations : La force de lassociation La pertinence clinique La population concernée

Les résultats la « force » de leffet (96% de réduction du risque de transmission). Ceci indique que dans des conditions plus défavorables, leffet peut persister tant la différence est importante entre les deux groupes 27 transmissions liées versus 1 82% des transmissions concernent les couples africains ( 54% des inclusions). Parmi ceux là, la transmission a été la plus fréquente sur deux sites au Malawi.

Les originalités des résultats… Les contaminations de lhomme vers la femme sont moins fréquente que de la femme vers lhomme. (67% des femmes ont été la source de linfection parmi les couples) Il sagit dun effectif restreint (18/27=0.67) La seule transmission dans le groupe traitement précoce est le fait dun homme Lanalyse multivariée ne trouve aucun effet du sexe dans la transmission

3 ième question: Léthique Létude randomisée pose rapidement un problème éthique en fonction des groupes de randomisation et plus volontiers dans le groupe témoin ou contrôle qui sert de référence Il est important de considérer létat de lart à la date de conception et de réalisation de létude et ce jusquà la fin de lintervention évaluée.

Dans létude… Le suivi des patients à débuter en avril 2007 (premières inclusions) et sest poursuivi jusquen avril A la lecture du protocole, écrit en 2006, un faisceau dargument semble indiquer leffet du traitement antirétroviral sur la transmission, mais les auteurs justifient néanmoins létude sur 6 points

Justification de létude labsence détude avec preuve directe la persistance, daprès certaines études, de virus quantifiable dans les sécrétions sexuelles de patients traités par HAART le risque de « désinhibition » chez les patients traités le développement de résistance aux traitements dans ces stratégies de traitement précoce le coût et la complexité de laccès aux traitements, notamment dans les pays du sud leffet réduit sur la transmission chez les patients traités en dehors de la primo-infection.

4 ième question Les biais potentiels?

Biais potentiels (1) Il sagit dune étude ouverte, linfluence peut venir du médecin (plus persuasif auprès du patient traité) ou du patient lui –même, (plus attentif au « counselling » prodigué). La question peut aussi se poser sur leffet du traitement sur la libido.

Biais potentiels (2) Le diable est dans les détails La souche virale responsable de la transmission nest peut être pas celle du conjoint mais possiblement celle dune autre personne de la communauté, celle là même ayant contaminée le cas index ! Ainsi les transmissions au sein du couple ne seraient pas toutes liées au conjoint séropositif… La randomisation permet toutefois a priori la répartition égale de cette probabilité entre les deux groupes.

Quelques généralités daprès repas, au coin du feu… Il est fréquent de trouver des critères de jugements « secondaires » de substitutions Dans larticle, les auteurs présentent 2 critères dintérêt discutable: le nombre total de contamination (quel est lintérêt de prendre en compte la totalité des transmissions alors que lintérêt principal réside dans la réduction de la transmission au sein dun même couple !) et un critère composite qui semble avoir été « construit » après la réalisation de létude et dont lintérêt clinique est peu évident.

De la ponte des poules en hiver (suite) Certains résultats manquent sur les critères secondaires qui feront certainement lobjet de publications ultérieures: Nombre de patients nécessaire a été calculé sur le critère de jugement principal et non sur les critères secondaires Pour létude HPTN, les critères secondaires comprennent des critères cliniques (la survie), viro- immunologiques (réponse virologique, immunologique et développement des résistances aux traitements, concentrations virales dans les secrétions sexuelles), la survenue dévènement indésirables, des données sur lobservance…