La cellule cancéreuse et le tissu cancéreux. Cours 6  La cellule cancéreuse et le tissu cancéreux. Items 138, 139, 140, 141

La cellule cancéreuse et le tissu cancéreux. 1 Introduction 2 Anomalies morphologiques des cellules cancéreuses 2-1 Anomalies du noyau 2-2 Anomalies du cytoplasme 2-3 Anomalies de la membrane 3- Anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire 4- Anomalies moléculaires des cellules cancéreuses 4-1 carcinogenèse chimique 4-2 les principaux génes impliqués dans la carcinogenèse 4-2-a Les oncogènes 4-2-b Les anti-oncogènes 4-2-c Les gènes de maintien de l’intégrité 4-3 Mécanismes d’altérations géniques 5- Le stroma tumoral

1- Introduction Le cancer est une prolifération cellulaire excessive de cellules devenues peu sensibles ou insensibles aux mécanismes d’homéostasie cellulaire et ayant acquis une capacité de prolifération indéfinie (immortalisation) Les cellules tumorales se caractérisent par une accumulation d’altérations génotypiques acquises et ou héréditaires Le phénotype tumoral : les caractéristiques morphologiques et fonctionnelles de la cellule tumorale - identique à celui de la cellule d’origine - différent de celui de la cellule d’origine par perte ou acquisition de certaines caractéristiques

2- Anomalies morphologiques des cellules tumorales Critère majeur du diagnostic de cancer Mais Non pathognomoniques du cancer Faisceau d’arguments nécessaire au diagnostic de cancer.

2-1 Anomalies du noyau Anisocaryose Augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique Hyperchromatisme par condensation ou augmentation du nbre des chromosomes Nucléoles volumineux et irréguliers Irrégularités de forme et de contour Multinucléation Augmentation du nombre des mitoses Mitoses anormales

Mélanome

2-2 Anomalies du cytoplasme Cytosquelette Conservation avec anomalies de répartition dans la cellule cancéreuse Détection des filaments intermédiaire (cytokératine) en IHC précise le tissu d’origine de la tumeur Système sécrétoire Aspect morphologiques Anisocytose Vacuole cytoplasmique dans les adénocarcinomes mucosécrétants Cytoplasme clair (glycogène) dans les AK à cellules claires du rein Aspects qualitatifs et quantitatifs 1 Variations quantitatives des sécrétions normales (myélome) 2 Sécrétions de substances anormales - sécrétion inappropriée d’une hormone (ACTH dans les K à petites cellules du poumon) - dérépression d’une synthèse de protéines de type fœtal analysable par dosage sérique ou par IHC

Carcinome à cellules claires du rein

Adénocarcinome du côlon

2-3 Anomalies de la membrane Aspects morphologiques Non visibles en MO Aspects fonctionnels - Modifications des enzymes membranaires Augmentation des enzymes protéolytiques - Modifications des antigènes de membrane Altération des Ag normaux Apparition de néoantigènes Ag embryonnaires (ACE, AFP) Ag de différenciation (CD5 dans le LM du manteau) Ag associés aux virus (LMP de l’Epstein Barr Virus dans la maladie de Hodgkin)

3 Anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire Prolifération illimitée maintien des télomères au cours de replications successives par activation des télomérases Perte de l’inhibition de contact dans un milieu de culture, les cellules tumorales forment des amas multistratifiés Diminution de la cohésion des cellules tumorales par anomalie de régulation des molécules d’adhérence Transplantabilité les cellules tumorales explantées poussent en dans des milieux de culture, des souris syngéniques ou des souris nudes

4- Anomalies moléculaires des cellules cancéreuses Anomalie de la prolifération cellulaire tumorale liée à un déséquilibre permanent entre les signaux intracellulaires activation des voies stimulatrices suppression des voies inhibitrices

4-1 Carcinogenèse chimique Processus en multiples étapes Notion d’initiation et de promotion L’initiation Exposition-dose de l’initiateur Insuffisante pour donner une tumeur Mutations de l’ADN (irréversibles) La promotion Le promoteur induit une tumeur à partir de cellules initiées Modifications cellulaires réversibles

Initiation Agents électrophiles attaquant les cibles riches en électrons (ADN, ARN, protéines) Mutations d’oncogènes, de gènes suppresseurs de tumeurs ou de gène régulant l’apoptose Initiateur à action directe Agents alkylants Diméthyl sulfate Anti-cancéreux (cyclophosphamides, chlorambucil…) Agents acylants

Initiation Agents à action indirecte Modification in vivo  cancérogène final Activés par des réactions métaboliques (cytochrome p450) Hydrocarbures aromatiques Benzo(a)pyrène (cigarettes) (cancers bronchopulmonaires) Dérivés de la dégradations de graisses animales Amines aromatiques, colorants Benzidine 2-Naphtylamine (cancers de la vessie) Diméthylaminoazobenzène (jaune de beurre) Produits naturels et microbiens Aflatoxine B1 (CHC) Griséofulfine Noix de Bétel Autres Nitrosamine et amines (agents conservateurs alimentaires) Amiante (mésothéliomes) Chlorure de vinyle Insecticides, fungicides

Promotion Les promoteurs induisent une prolifération de la cellules initiée Il existe , expérimentalement, une diminution du délai entre l’initiation et l’apparition de tumeur en présence de promoteur Esters de phorbol (huile de croton) Hormones (oestrogènes et cancer du sein) Schitosomiase et cancer de la vessie

Activation métabolique INITIATION Détoxification Cancérogène Excrétion Activation métabolique INITIATION Réparation Fixation à l’ADN Apoptose Mutation de l’ADN : Cellule initiée Prolifération cellulaire : Différenciation altérée PROMOTION Clone prénéoplasique Tumeur maligne

Les principaux gènes impliqués dans la tumorigenèse 4-2 Les principaux gènes impliqués dans la tumorigenèse Les protooncogènes K-ras Les gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-oncogènes p53, APC Les gènes de maintien de l’intégrité cellulaire MLH1,MSH2

4-2-a Les oncogènes Découverts dans le sarcome de Rous du poulet en 1911 formes altérées des gènes normaux cellulaires capturés par des rétrovirus au cours de leur replication Gène normal (protooncogène) qui acquiert des propriétés transformantes après mutation ou surexpression (oncogène) après transfection de la séquence mutée dans une cellule normale, apparition ou développement d’une tumeur

4-2-b Les anti-oncogènes Inhibiteurs de la croissance cellulaire Inactivation du produit de ces gènes par perte de fonction biallélique entraine l’absence de signal de non prolifération Le gène p53 le gène le plus fréquemment muté dans les cancers mutation germinale dans le syndrome de Li-fraumeni Rb, APC…

4-2-c Les gènes de maintien de l’intégrité Les gènes du maintien de l’intégrité (MLH1, MSH2, MSH6, BRCA1..) codent pour un complexe multifonctionnel capable de surveiller l’intégrité du génome. Si anomalie ponctuelle de l’ADN, système de réparation mis en place. L’altération de ces gènes (sur le mode récessif) entraine une susceptibilité accrue aux cancers par instabilité génétique Syndrome HNPCC (human non polyposis colon cancer) prédisposition au cancer du colon par altération des gènes de réparation des mésappariements de l’ADN (MLH1, MSH2, MSH6).

4-3 Mécanismes d’altérations géniques Mutations ponctuelles, délétions, insertions

4-3 Mécanismes d’altérations géniques Réarrangements de chromosome Leucémie myéloide chronique : tr (9,22) / gène de fusion bcr/c-abl cible thérapeutique imanitib

4-3 Mécanismes d’altérations géniques Amplification génique Phénomène tardif Multiplication du nombre de copies d’un gène

5- Le stroma tumoral Tissu conjonctif néoformé non tumoral fourni par l’hote assurant le soutien et la nutrition des cellules tumorales Fait de cellules conjonctives, d’une MEC avec des fibres de collagène et élastiques, de vaisseaux et de nerfs Remaniements constants

5- Le stroma tumoral Variations quantitatives - Stroma adaptatif (à la différenciation cellulaire) dans les tumeurs endocrines, nombreux capillaires sinusoides - Disproportionné par rapport à la prolifération épithéliale peu abondant dans le cancer « encéphaloide » très abondant avec de nombreux fibro et myofibroblates Ex Squirrhe mammaire. Linite gastrique. Variations qualitatives Réaction inflammatoire Exsudative avec nécrose des cellules tumorales post radique Tuberculoïde A corps étranger (lamelles de kératine) Riche en lymphocytes Associé à un meilleur pronostic dans le K du côlon Métaplasie Elaboration d’os et de cartilage de dépots amyloides (carcinome médullaire de la thyroide)