Cas clinique n°1 Session FMC : BPCO Infections des voies respiratoires Chidiac - Léophonte - Portier, RICAI 1-2 décembre 2005

Observation clinique Mr X, 56 ans, est admis aux urgences pour dégradation de son état respiratoire. aggravation de la dyspnée depuis 4-5 jours expectoration verdâtre et de volume augmenté depuis 48 h La température est à 38°1 C Antécédents : bronchite chronique (tabagisme : 66 paquets années) corticothérapie inhalée depuis 12 mois hospitalisé pour pneumonie 8 mois auparavant Interrogatoire : dyspnée d’effort (1 étage) puis lors de tout déplacement c’est la troisième exacerbation en 6 mois Auscultation : nombreux râles bronchiques

Q1 : Quel(s) est (sont) les examens clefs pour l’antibiothérapie probabiliste ? Radiographie pulmonaire Hémocultures ECBC EFR en urgences Radiographie de sinus EFR état basal

Q1 : Quel(s) est (sont) les examens clefs pour l’antibiothérapie probabiliste ? Radiographie pulmonaire OUI Hémocultures NON ECBC NON EFR en urgences NON Radiographie de sinus NON EFR état basal NON

Explorations complémentaires En période d’accalmie: EFR par spirométrie Retentissement (hématose, tolérance à l’effort, état nutritionnel, qualité de vie…) En exacerbation : Radiographie pulmonaire : Pneumonie, si doute ou forme fébrile ECBC Situation d’échec, ou si multi-ABT avec BPCO sévère

Q2 : Quelles étiologies possibles pour une exacerbation de BPCO Allergie Pollution industrielle Poussières Facteurs climatiques Virus Bactéries intracellulaires Bactéries pyogènes

Q2 : Quelles étiologies possibles pour une exacerbation de BPCO Allergie OUI Pollution industrielle OUI Poussières OUI Facteurs climatiques OUI Virus OUI Bactéries intracellulaires OUI Bactéries pyogènes OUI

Causes des exacerbations de BPCO Infection Bactérienne Virale Allergie EBPCO Pollution Dioxyde de Souffre Poussières industrielles Climatique Hiver Saisons pluvieuses Ball P. Chest. 1995;108:43S-52S. Gump DW, et al. Am Rev Respir Dis. 1976;113:465-74.

Q3 : Quels sont les agents infectieux habituellement en cause ? Chlamydia pneumoniae Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Acinetobacter calcoaceticus Pseudomonas aeruginosa

Q3 : Quels sont les agents infectieux habituellement en cause ? Chlamydia pneumoniae NON Streptococcus pneumoniae OUI Moraxella catarrhalis OUI Staphylococcus aureus NON Haemophilus influenzae OUI Acinetobacter baumanii NON Pseudomonas aeruginosa NON

Isolats bactériens dans 14 études récentes (moyenne %) (9614 Patients, 5533 isolats) Adapté de : Sethi S, Murphy TF. Clin Microb Rev. 2001;14:336-63. P aeruginosa S aureus Enterobacteriaceae H parainfluenzae S pneumoniae M catarrhalis H influenzae

Étiologie bactérienne selon la sévérité de la BPCO FEV1 100% Streptococcus pneumoniae autres CGP Classe I FEV1 50% Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Classe II FEV1 35% Entérobactéries Pseudomonas aeruginosa Classe III Eller J, et al. Chest. 1998;113:1542-8.

Q4 : Quels sont les arguments pour une étiologie bactérienne chez Mr X ? Tabagisme Antécédents de pneumonie Franche purulence de l’expectoration Fièvre à 38°C Dyspnée Nombreux râles bronchiques

Q4 : Quels sont les arguments pour une étiologie bactérienne chez Mr X ? Tabagisme NON Antécédents de pneumonie NON Franche purulence de l’expectoration OUI Fièvre à 38°C NON Dyspnée NON Nombreux râles bronchiques NON

Q5 : Quel ABT pouvez-vous prescrire ? Amoxicilline Amoxicilline-acide clavulanique Ceftriaxone IV-IM Macrolide Moxifloxacine Pristinamycine Télithromycine

Q5 : Quel ABT pouvez-vous prescrire ? Amoxicilline NON Amoxicilline-acide clavulanique OUI Ceftriaxone IV-IM OUI Macrolide NON Moxifloxacine OUI ET NON Pristinamycine NON Télithromycine NON

Antibiothérapie des EBPCO Conférence de consensus SPILF mars 2006 Exacerbation de BPCO stade I, II, III Franche purulence verdâtre des crachats (± augmentation du volume de l’expectoration et/ou de la dyspnée) Oui Non Au moins 1 facteur de risque* Surveillance Oui Non amoxicilline acide clavulanique (3g) C3G IV (ceftriaxone) FQAP (lévo moxiflo) amoxicilline (3g) C2G ou C3G orales macrolide pristinamycine télithromycine *Dyspnée de repos (ou VEMS < 35% en état stable, hypoxémie de repos), Corticothérapie systémique au long cours, Exacerbations ≥ 4 par an, Comorbidité(s), Antécédent de pneumonie Echec : ECBC (Pseudomonas ?) Radio

Cas clinique n°2 Session FMC : Pneumonies communautaires Infections des voies respiratoires Chidiac, RICAI 1-2 décembre 2005

Observation clinique Monsieur X, 40 ans Tabagique, prostatite chronique multi-traitée Toux sèche, douleur en base droite depuis 24h FC : 100 bpm FR : 15 cycles/mn TA : 140 - 85 mmHg Râles en base droite

Q1 : Quel(s) est (sont) les agents infectieux à suspecter en priorité ? Mycoplasma pneumoniae Haemophilus influenza Streptococcus pneumoniae Chlamydiae pneumoniae Legionella pneumophila Staphylococcus aureus

Q1 : Quel(s) est (sont) les agents infectieux à suspecter en priorité ? Mycoplasma pneumoniae NON Haemophilus influenza NON Streptococcus pneumoniae OUI Chlamydiae pneumoniae NON Legionella pneumophila OUI ET NON Staphylococcus aureus NON

PAC : adulte ambulatoire en Europe A propos de 21 études en Europe 39,42 % des patients non documentés

Arguments en faveur de S. pneumoniae PAC à S. pneumoniae Début brutal Signes en foyer Fièvre élevée, frissons, douleurs thoraciques Image thoracique systématisée Bronchogramme Attention : symptomatologie complète rare !!!

Q2 : Quelle antibiotique proposez-vous ? Amoxicilline-acide clavulanique Télithromycine Lévofloxacine Amoxicilline Clarithromycine Moxifloxacine

Q2 : Quelle antibiotique proposez-vous ? Amoxicilline-acide clavulanique NON Télithromycine NON Lévofloxacine NON Amoxicilline OUI Clarithromycine NON Moxifloxacine NON

Pneumonie Communautaire : Sujet Sain Conférence de consensus SPILF mars 2006 Pneumonie Communautaire : Sujet Sain Bactérie atypique ? (installation progressive, foyer épidémique) Pneumocoque ? (début brutal) Doute amoxicilline PO 3g/j ou télithromycine, ou pristinamycine amoxicilline PO 3g/j macrolide PO Echec 48h Echec 48h amoxicilline ou télithromycine ou pristinamycine ou QAP Echec + macrolide ou télithromycine ou pristinamycine HOPITAL si signes de gravité, complications ou échec après modification de l’antibiothérapie

Conférence de consensus SPILF mars 2006 Pneumonie Communautaire : variantes Sujet avec comorbidités ou en institution 1er choix : amoxicilline+ac clavulanique ou ceftriaxone ou FQAP Echec 48h : substitution par macrolide ou pristinamycine ou télithromycine ou FQAP (moxiflo ou lévoflo)

Observation clinique (suite) Mr X est admis aux urgences 72 heures plus tard pour aggravation de son état Fièvre 40,8° C et frissons FC 130 bpm, FR : 32 cycles/mn, TA : 85/60 mmHg Rx : aspect de broncho-pneumonie bilatérale Antigènurie Legionella négative Son épouse précise qu’il a suivi scrupuleusement le traitement prescrit par clarithromycine

Q3 : Quelle est votre hypothèse pour expliquer cet échec ? Grippe Légionellose Pneumocystose pulmonaire Pneumonie à H. influenzae Pneumonie à S. pneumoniae macrolide-R Pneumonie à cytomégalovirus

Q3 : Quelle est votre hypothèse pour expliquer cet échec ? Grippe NON Légionellose NON Pneumocystose pulmonaire NON Pneumonie à H. influenzae NON Pneumonie à S. pneumoniae macrolide-R OUI Pneumonie à cytomégalovirus NON

Q4 : Quel est le taux de résistance de S Q4 : Quel est le taux de résistance de S. pneumoniae aux macrolides (adulte) ? 20% 30% 40% 50% 60% > 60%

Q4 : Quel est le taux de résistance de S Q4 : Quel est le taux de résistance de S. pneumoniae aux macrolides (adulte) ? 20% NON 30% NON 40% OUI 50% NON 60% NON > 60% NON

Sensibilité du pneumocoque (adultes, 2003) CNRP, Rapport d’activité 2004

Observation clinique (suite) Mr X est admis aux urgences 72 heures plus tard pour aggravation de son état Fièvre 40,8° C et frissons FC 130 bpm, FR : 32 cycles/mn, TA : 85/60 mmHg Rx : aspect de broncho-pneumonie bilatérale Antigènurie Legionella négative Son épouse précise qu’il a suivi scrupuleusement le traitement prescrit par clarithromycine

Q5 : Quelle est votre conduite pratique ? 1. Changement d’antibiotique et retour au domicile 2. Hospitalisation en médecine 3. Hospitalisation en réanimation 4. Fenêtre thérapeutique de 24h pour prélèvements

Q5 : Quelle est votre conduite pratique ? 1.Changement d’antibiotique et retour au domicile NON 2. Hospitalisation en médecine NON 3. Hospitalisation en réanimation OUI 4. Fenêtre thérapeutique de 24h pour prélèvements NON

PAC : Critères d’hospitalisation AGE > 50 ans ? COMORBIDITE ? Cancer Insuffisance cardiaque congestive Maladie cérébrovasculaire Maladie rénale Maladie hépatique ANOMALIE CLINIQUE  ? Confusion FC ³ 125/mn FR ³ 30/mn TA systolique < 90 mm Hg Temp < 35°C ou > 40°C Si oui, envisager hospitalisation calculer score de Fine

Calcul du score de Fine (1) Facteurs démographiques Points Hommes Age Femmes Age – 10 Vie en institution + 10 Comorbidités Maladie néoplasique + 30 Maladie hépatique + 20 Insuffisance cardiaque congestive + 10 Maladies cérébrovasculaire + 10 Maladie rénale + 10

Calcul du score de Fine (2) Examen clinique Atteinte des fonctions supérieures + 20 Fréquence respiratoire  30/mn + 20 TA systolique < 90 mm Hg + 20 Température < 35°C ou  40°C + 15 Fréquence cardiaque  125/mn + 10 Données biologiques et radiologiques pH artériel < 7,35 + 30 Urée  11mmol/l + 20 Na < 130 mmol/l + 20 Glycémie  14mmol/l + 10 Hématocrite < 30% + 10 Pa02 < 60 mm Hg + 10 Épanchement pleural + 10

Conférence de consensus SPILF mars 2006 Score de Fine classe points mortalité II   70 0,6 – 0,7% III 71-90 0,9 – 2,8% IV 91-130 8,2 – 9,3% V > 131 27 – 31% ambulatoire hospitalisation Réanimation ou non selon le score ATS (PaO2/FiO2<250, PAS<90, choc…)

Q6 : quel traitement proposez-vous ? Ofloxacine Amoxicillline Ofloxacine + amoxicilline Lévofloxacine Ceftriaxone Amoxicilline-acide clavulanique Tétracycline

Q6 : quel traitement proposez-vous ? Ofloxacine NON Amoxicillline OUI Ofloxacine + amoxicilline NON Lévofloxacine NON Ceftriaxone OUI Amoxicilline-acide clavulanique NON Tétracycline NON

La légionellose Déclaration obligatoire depuis 1987 1021 cas déclarés en France en 2002 (incidence: 1,7/100000) 3ème cause de pneumopathie communautaire admise à l’hôpital Transmission par inhalation de microgouttelettes contaminées Pas de transmission interhumaine Incubation= 2-10 jours

Évolution du nombre de cas de légionelloses déclarés en France entre 1988 et 2002

Étude: patients et méthode Etude ouverte, rétrospective 45 cas de légionellose confirmés, hospitalisés au CHU de Nancy entre janvier 2000 et janvier 2003 Recueil des données à partir des dossiers des patients, du laboratoire de bactériologie de Nancy, et du CNR de Lyon Recueil des cas dans 10 services du CHU (dont 3 services de réanimation)

Répartition des cas mensuel de 2000 à 2002 Résultats Répartition des cas mensuel de 2000 à 2002

Résultats Au moins 1 FDR chez 89% des patients

Signes cliniques Signes généraux: Hyperthermie (95%) 1 cas d’hypothermie et 1 cas d’apyrexie Pas d’amélioration sous bétalactamines (29%) Bradycardie relative (27%) Signes neurologiques: Présents chez 35,5% des patients Σ confusionnel (24%) Agitation, somnolence Signes digestifs: Présents chez 30% (diarrhée, vomissements, douleurs)

Signes radiologiques et évolution Radiographie pathologique chez tous les patients Signes unilatéraux (75,5%) Signes unilobaires (58%) Atteinte lobaire inférieure (53%) Pleurésie (25%) Nécessité de prise en charge en réanimation chez ¼ des patients Mortalité faible: 6,6%

Légionellose : diagnostic Sensibilité % Spécificité% Délai Examen direct 25-70 95-99 2-4 heures Culture 10-80 100 3-7 jours Sérologie 40-80 > 2 semaines Antigènurie (Lp1 = 84%) > 80 99 < 1 heure Roig. J Antimicrob Chemother 2003 ; 51 : 1119-29

Légionellose : thérapeutique (1) La plupart des recommandations repose sur des études de bactéricidie intra-cellulaire in vitro (cultures de macrophages alvéolaires humains) et sur l’efficacité in vivo sur modèles animaux (cobayes) Les études cliniques sont rares, le plus souvent rétrospectives ou prospectives mais à faible effectif et concernent toujours des patients hospitalisés Aucune étude prospective comparative de grande ampleur en raison de la rareté de l’infection (900 pts devraient être inclus pour démontrer une réduction de 50% de la mortalité) Roig. J Antimicrob Chemother 2003 ; 51 : 1119-29

Légionellose : thérapeutique (2) Etudes in vitro Etudes animales Expérience clinique Études rétrospectives Études prospectives Erythromycine + +++ - Spiramycine ++ Clarithromycine + (2 : 99 pts) Azithromycine + (1 : 25 pts) Télithromycine Ciprofloxacine Ofloxacine & Péfloxacine Lévofloxacine + (6 : 75 pts) Sparfloxacine Autres FQ + (1 : gémi vs trova 28 pts) Rifampicine Cotrimoxazole Cyclines + (1 : 11 pts)

Légionellose : thérapeutique (3) Critères de choix parmi les macrolides et les kétolides Erythromycine Potentiel d’IM et d’ESI le plus élevé (troubles intestinaux et ototoxicité) Spiramycine Potentiel d’IM le plus bas et profil d’ESI le plus favorable Existe en IV Peu de données car non disponible aux USA Clarithromycine Supérieure in vitro à l’érythromycine Potentiel d’IM élevé Azithromycine Excellente diffusion tissulaire (notamment pulmonaire) et longue t½ (2-4 jours) Effet post antibiotique intra-alvéolaire démontré Peu d’IM (notamment avec la ciclosporine) Activité supérieure à l’érythromycine et à la clarithromycine N’existe pas en IV Télithromycine Activité équivalente à l’érythromycine Roig. J Antimicrob Chemother 2003 ; 51 : 1119-29. Rev Prescrire 1999 ; 195 : 371-7. AFSSAPS 2003. Sabria. Am J Respir Med 2003 ; 2 : 235-43

Légionellose : thérapeutique (4) Hiérarchie parmi les macrolides 1 Azithromycine 2 Clarithromycine 3 Erythromycine = Télithromycine Place de la Spiramycine ?

Légionellose : thérapeutique (5) Critères de choix parmi les fluoroquinolones  considérées comme équivalentes à l’azithromycine et supérieures à l’érythromycine Ciprofloxacine & ofloxacine Succès cliniques significatifs rapportés, léger avantage in vitro pour la ciprofloxacine L’emploi d’une FQ dans les 8h après admission en USI est un facteur de bon pronostic Lévofloxacine CMI basse et concentrations intra-pulmonaires >> CMI Supérieure à la ciprofloxacine et équivalente à l’azithromycine in vitro 6 études prospectives (75 pts) ont permis de prouver son efficacité clinique (succès dans 93%, aucun décès, aucune rechute) Efficacité démontrée sur 5 jours avec 750 mg en une prise/j Sparfloxacine non recommandée en raison des risques de photodermatose et d’ du QT Gémifloxacine, gatifloxacine, grépafloxacine, moxifloxacine Actifs in vitro, peu de données cliniques disponibles Roig. J Antimicrob Chemother 2003 ; 51 : 1119-29. Yu. Chest 2004 ; 125 : 2135-9. Dunbar. Clin Infect Dis 2003 ; 37 : 752-60. AFSSAPS 2003. Sabria. Am J Respir Med 2003 ; 2 : 235-43. Gacouin. Intensive Care Med 2002 ; 28 : 686-91

Légionellose : thérapeutique (6) Hiérarchie parmi les Quinolones 1 Lévofloxacine et Sparfloxacine 2 Ciprofloxacine et Ofloxacine

Légionellose : thérapeutique (7) Place des autres antibiotiques Rifampicine Excellente activité in vitro et sur modèle animal Jamais en monothérapie Traditionnellement utilisée dans les cas sévères en association avec un macrolide ou une fluoroquinolone 10 à 15 mg/kg/12h durant les 5 premiers jours Cotrimoxazole Doxycycline Chloramphénicol Clindamycine Actifs in vitro et in vivo, non recommandés en pratique car inférieurs aux trois classes majeures Sabria. Am J Respir Med 2003 ; 2 : 235-43. Stout. N Engl J Med 1997 ; 337 : 682-7.

Blazquez Garrido RM, Clin Infect Dis 2005 ; 40 : 800-6

Légionellose : thérapeutique (8) Recommandations officielles 1ère intention Alternative USA : IDSA Clin Infect Dis 2003 ; 37 : 1405-33 Azithro ou FQ (lévo, moxi, gati, gémi) TC, Clari CANADA : CIDS & CTS Clin Infect Dis 2000 ; 31 : 383-421 ML ± RF FQ GB : BTS Thorax 2001 ; 56 : IV1-IV64 Clarithromycine ± RF FRANCE : SPILF 2006 ML (éry, clari, diri, josa, roxy, spira) ou FQ (cipro, oflo, lévo) Si gravité : FQAP + ML (éry ou spira) IV ou RF

Légionellose : thérapeutique (9) En Résumé 1ère intention Lévofloxacine (PO ou IV) et/ou Azithromycine si voie orale possible (hors AMM) 2ème intention Ciprofloxacine (PO ou IV) (de préférence) Spiramycine (PO ou IV) La Rifampicine : se discute uniquement en association en cas de gravité et en l’absence d’interaction médicamenteuse prévisible