Le paradoxe de la mutation 184V : Augmentation de la fidélité de la transcriptase inverse. Diminution de l’efficacité catalytique de la transcriptase inverse. Diminution de la variabilité génétique du HIV et diminution de l’apparition des résistances.

L’hypersensibilisation à l’AZT (y compris pour virus mutés) Transcriptase inverse sauvage : Si mutation de THRéonine 215 en tyrosine et Methionine 41 en Leucine, résistance à l’AZT. Si sur cette RT mutée, la mutation Met 184 muté en Leucine, resensibilisation.

Mutation 184 et virus sauvage : Les résistances Mutation 184 et virus sauvage : Sous Lamivudine, avantage du virus muté par rapport au virus sauvage : Pourcentage de la population totale de virus Jours d’infection

Pourcentage de la population totale de virus Les résistances Sans thérapeutique, le virus muté est moins compétitif que le virus sauvage :
 Pourcentage de la population totale de virus Jours d’infection

Optimisation de l’utilisation du médicament La trithérapie Objectif des thérapeutiques= A court terme : l’obtention d’une réduction rapide du taux d’ARN plasmatique A long terme : maintien d’un contrôle de la CV associée à une bonne tolérance et une bonne acceptation du traitement En 2002: COMBIVIR® Lamivudine +AZT TRIZIVIR® Abacavir +Lamivudine +AZT EPIVIR® Lamivudine

CLASSIFICATION 1993 des C.D.C Optimisation de l’utilisation du médicament CLASSIFICATION 1993 des C.D.C Meilleure connaissance de la maladie Manifestations cliniques (A) Asymptomatiques (B) Symptomatiques ni (A) ni (C) (C) Pathologie définissant le SIDA Taux de lymphocytes CD4 >=500/mm3 Groupe A1 Groupe B1 Groupe C1 entre 200 et 499/mm3 Groupe A2 Groupe B2 Groupe C2 <200/mm3 (définissant le SIDA) Groupe A3 Groupe B3 Groupe C3

Quand débuter un traitement antirétroviral? Optimisation de l’utilisation du médicament Meilleure connaissance de la maladie Quand débuter un traitement antirétroviral? période optimale= taux CD4+ compris entre 200/mm3 et 350/mm3 ou un ARN VIH plasmatique <10000copies/ml Initier le plus tard possible le traitement permet d’éviter l’apparition de résistance Arrêter les traitements sur période d’un mois pour re-sensibiliser les souches virales Meilleure connaissance et meilleure association de médicaments

Stratégies thérapeutiques initiales Optimisation de l’utilisation du médicament Meilleure connaissance de la maladie Stratégies thérapeutiques initiales Stratégie recommandée en priorité: Association de 2 IN+ 1 IP Association de deux inhibiteurs nucléosidiques Inhibiteurs de protéases AZT+ddl AZT+ddC AZT+3TC d4T+ddl d4T+3TC l’une des 5 Indinavir Nelfinavir Rittonavir l’un des 3 ddC=didéoxycytidine ddl=didéoxyinosine d4T=stavudine Lors d’une mauvaise observance ou d’intolérance avec IP, association de 2 IN

Stratégies thérapeutiques de 2ème intention Optimisation de l’utilisation du médicament Meilleure connaissance de la maladie Stratégies thérapeutiques de 2ème intention Traitement initial Traitement de 2ème intention 2 IN 2 IN+1 INN 2 IN+IP 2 IN nouveaux+ IP 2 IN nouveaux+INN 2 IN nouveaux+IP nouveau+INN

Développement pré-clinique Développement pré-clinique et propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine L’absorption La distribution dans l’organisme Métabolisme Toxicologie Effets secondaires Adaptation à l’enfant et à la femme enceinte

Développement pré-clinique Propriétés pharmaco-dynamiques L’absorption : Linéaire ⇒ prédictibilité des concentrations plasmatiques Importante ⇒(biodisponibilité: 80-85 % chez l'adulte, diminuée cependant chez l’enfant) et rapide (Tmax = 1h) ⇒ bonne biodisponibilité Même AUC à jeun ou pendant un repas ⇒ diminution des contraintes (pas de prise obligatoire pendant un repas).

La distribution dans l’organisme: Développement pré-clinique Propriétés pharmaco-dynamiques La distribution dans l’organisme: Vitesse de diffusion = 1.3 l / kg ⇒ bonne imprégnation dans l’organisme. Faible liaison aux protéines plamatiques ⇒ peu d’interactions médicamenteuses. Passe la barrière hémato-encéphalique : Concentration LCR / plasma = 0.12 Passe la barrière foeto-placentaire

Développement pré-clinique Propriétés pharmaco-dynamiques Le métabolisme: Essentiellement rénale sous forme non modifiée, très faible métabolisme hépatique (excrétion rénale sous forme inchangée = 70 % de la dose ingérée) • Demi-vie métabolite actif = 16-19 heures • Clairance systémique = 0,32 l/h/kg En conséquence : possibilité d’administration quotidienne (demi-vie longue). Pas d’interaction avec les médicaments à métabolisme hépatique (comme les antiprotéases).

Développement pré-clinique Propriétés pharmaco-dynamiques La toxicologie: La toxicité d’un inhibiteur nucléosidique se mesure sur ses capacités d’inhibition de la DNA polymérase Pol γ et donc sur la réplication mitochondriale. En conséquences, la Lamivudine possède une toxicité faible, beaucoup moins importante que l’AZT ou le DDC (l’autre analogue de la cytidine).

Des effets secondaires sont cependant possibles : Développement pré-clinique Propriétés pharmaco-dynamiques Des effets secondaires sont cependant possibles : Pour la Lamivudine seule : diarrhées, asthénie, céphalées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, éruptions cutanées. En association avec l’AZT : Neutropénie et anémie (surveiller les NFS, transaminases et phosphatases alcalines).

L’enfant et la femme enceinte Développement pré-clinique Propriétés pharmaco-dynamiques L’enfant et la femme enceinte Enfant : • Biodisponibilité diminue (passe de 55 à 65%). • Clairance systémique augmente. En conséquence : adaptation de la posologie à 8mg/kg et par jour Femme enceinte : • Pharmacocinétique comparable à la femme non enceinte

Caractéristiques pharmacocinétiques spécifiques d'Epivir 300 mg Développement pré-clinique Propriétés pharmaco-dynamiques Caractéristiques pharmacocinétiques spécifiques d'Epivir 300 mg Une équivalence pharmacocinétique entre Epivir 150 mg x 2/jour et Epivir 300 mg x 1/jour a été démontrée à l’état d’équilibre pour les valeurs de l’AUC24h et de la Cmax du dérivé triphosphaté intracellulaire.

La bioéquivalence a été démontrée Développement pré-clinique Propriétés pharmaco-dynamiques Bioéquivalence entre 2 comprimés d'Epivir 150 mg/jour et un comprimé d'Epivir 300 mg/jour La bioéquivalence a été démontrée ( à partir des résultats portant sur l'AUC, la Cmax et le Tmax)

Cette bioéquivalence a été évaluée par une essai de phase IV randomisé multicentrique (Thaïlande) en ouvert. A 48 semaines L'analyse statistique (IC=95 %) des différences de l'ARN VIH1 dans la population de patients (ITT exposed) a démontré la non-infériorité de l'administration d'Epivir en une prise par jour par rapport à l'administration en deux prises par jour. Une diminution moyenne de la CV de – 2,1 log10 copies / mL était observée dans les deux groupes et l'augmentation du taux de lymphocytes CD4+ était également similaire (+216/mm3 et +166/mm3 respectivement dans les groupes en 2 prises vs en une prise ). 91 % des patients du groupe en bi-prise et 89 % des patients du groupe monoprise avaient une CV < 400 copies / mL (en AT). L'analyse génotypique et phénotypique chez les patients en échappement (CV >400 copies / mL mesurée à deux reprises) n'a pas montré de différence quant à l'incidence de la mutation 184 entre les différents groupes Texte

EQUIVALENCE EPIVIR® MONOTHERAPIE Développement pré-clinique Propriétés pharmaco-dynamiques EQUIVALENCE EPIVIR® MONOTHERAPIE Time treatement (week) Proportion of patients with HIV-1 RNA <400copies/ml

Formulation galénique Epivir 10 mg/ml : solution buvable (flacon de 240 ml). Epivir 150 mg : comprimés pelliculés (boîte de 60). AMM 08 août 1996 Epivir 300 mg : comprimés pelliculés (boîte de 30). AMM 15 novembre 2001 10mg/ml : pour insuffisants rénaux

EPIVIR® 300 mg boîte de 30 comprimés 181€58 Formulation galénique EPIVIR® 300 mg boîte de 30 comprimés prescription initiale hospitalière 181€58 Evolution récente de la forme galénique de l’EPIVIR® destinée à améliorer l’observance

Les facteurs d’inobservance Formulation galénique L’OBSERVANCE Les facteurs d’inobservance Chronicité de la maladie : longue période asymptomatique. Nombre important : - de médicaments, - de prises quotidiennes et d’unités / prise, - d’effets indésirables douloureux ou gênants. Les facteurs d’inobservance sont nombreux   Aux facteurs inhérents aux pathologies chroniques s’ajoutent des problèmes plus spécifiques liés à la nature de la maladie et aux caractéristiques des multithérapies antirétrovirales. (Metha et al., 1997 ; Walsh, 1999). •       Facteurs liés à la maladie chronique. •       Facteurs liés à l'infection par le VIH : longue période asymptomatique, prises fréquentes de médicaments. (signant la maladie et risque de stigmatisation du patient) •       facteurs liés aux traitements administrés : nombre important :  de médicaments,  de prises quotidiennes, et nombre d'unités/prise,  de contraintes des prises médicamenteuses,  d'effets indésirables douloureux ou gênants, à court ou long terme. Un traitement qui n’est suivi qu’à 95% peut faire échouer le traitement thérapeutique

Les conséquences d’une mauvaise observance Formulation galénique Les conséquences d’une mauvaise observance Favorise les résistances par diminution de la pression thérapeutique Baisse d’efficacité des traitements Augmentation des coûts

Pression thérapeutique Formulation galénique Virus sauvage Infection primaire Pression thérapeutique Mutation, expansion clonale, recombinaison Faible observance +++ ECHEC THERAPEUTIQUE

RESULTATS EN FRANCE FIN 2002 Conclusion RESULTATS EN FRANCE FIN 2002 En 2 ans, le nombre de patients ayant CD4>200/mm3 et charge virale <1000 copies a doublé: ( 23%T1 97 à 52% T4 98) La proportion de patients avec CD4<200/mm3 et charge virale>50000 copies a diminué de moitié: (11% T1 97 à 5% T4 98)

RESULTATS EN FRANCE FIN 2002 Conclusion RESULTATS EN FRANCE FIN 2002 86% des patients sous ARV 56% CD4+>200/mm3 7% en échec thérapeutique Temps Nombre de nouveaux cas En 15 ans, nombre de nouveaux cas passe de 74,23/million d’habitants à 27,9 Ralentissement de la diminution de nouveaux cas détectés

Limites de la politique de dépistage et de prise en charge Conclusion Limites de la politique de dépistage et de prise en charge Déclaration obligatoire de l’infection depuis janvier 2003 Relâchement des comportements de prévention Evolution des caractéristiques des personnes à risque sexuel De nombreux patients sont encore écartés des programmes de soin Meilleure éducation thérapeutique Effets secondaires des trithérapies à court terme et à long terme: perte de poids, lipodystrophie, hyperlipidémie

Les évolutions du 3TC (LAMIVUDINE) Perspectives Les évolutions du 3TC (LAMIVUDINE) La lamivudine ou 2’,3’ –dideoxy-3’ – thiacytidine Possède la licence d’utilisation HIV et HBV (forte affinité de DNA polymérase de l’hépatite B pour les ß-L énantiomères). Seul INTR en configuration ß-L. est tout d’abord synthétisée en proportion égale des 2 énantiomères Levogyre (-) et Dextrogyre (+). Ces deux énantiomères possèdent une activité anti VIH1 équivalente mais la conformatino « L » est beaucoup moins cytotoxique.

Le L-FTC-TP (emtricitabine) Perspectives Le L-FTC-TP (emtricitabine) F Actuellement en essais de phase III pour le VIH et de phase II pour le HBV. 200 mg par jour en une prise. Modification de l’anneau cytosine par ajout en 5 d’un fluor : meilleur substrat de la transcriptase inverse et réduction de la toxicité

Perspectives Le (-)-L-D4FC-TP + - Meilleure conversion à la forme triphosphate (n’est pas un substrat pour la cytidine deaminase) Faible substrat pour les exonucléases cytosoliques Toxicité importante par affinité pour la transcriptase pol ɣ

Merci à Monsieur Le Professeur Benoît DEPREZ Remerciements... Merci à Monsieur Le Professeur Benoît DEPREZ

BIBLIOGRAPHIE Guide pratique du VIH,Michel JANIER, MMI éditions, 1999 Prise en charge des personnes infectées par le VIH, DELFRAISSY, Flammarion, 2002 SIDA et infection par le VIH, CASSUTO, Masson, 1996 Médicaments et SIDA, DAUPHIN, Arnette, 1994 VIH 2001, GIRARD, Doin, 2001 Glossaire de virologie, Calvez, Clavel,Deschamps, Izopet, Joly, Karmochkine,Masquelier,Peytavin,Tamalet, Editions Bash, 2001 Guide pratique des antirétroviraux, C.I.F.AS.S.I.H,2000 Impact médecin, numéro 344,novembre 1994 Dossiers techniques EPIVIR® et TRIZIVIR Perspectives on the molecular mechanism of inhibition and toxicity of nucleoside analogs tah target HIV-1 reverse transcriptase, Karen S. Anderson, 2002 Interactions of enatiomers of 2’, 3’ - didehydro-2’, 3’- dideoxy - fluorocytidine with wild type and M184V mutant HIV-1 reverse transcriptase Adrian S. RAY, 2002. Crystal Structures of Zidovudine or Lamivudine Resistant Human Immunodeficiency Virus Type 1 Reverse Transcriptases containig Mutations at Codons 41, 184, and 215, PP Chamberlain, 2002. NDP kinasd reactivity towards 3TC nucleotides, Kreimeyer, 2000.