Hyperthermie maligne (HM) C. Levesque Lemaitre DARC SAMU Caen HM DES 2006

Hyperthermie maligne Urgence vitale Maladie génétique transmissible sur un mode autosomique dominant Complication rare de l’anesthésie générale Déclenchée par les agents halogénés Provoquant un état d’hypermétabolisme musculaire Urgence vitale Traitement : Dantrolène L’HM est une maladie génétique transmissible sur un mode autosomique dominant. C’est une complication de l’anesthésie générale, complication rare déclenchée par les agents anesthésiques halogénés, provoquant un état d’hypermétabolisme musculaire. Il s’agit d’une urgence vitale dont le succès du traitement repose sur l’administration précoce de Dantrolène. HM DES 2006

Historique Denborough M, Lovell R. Anesthetic deaths in a family. Lancet 1960 ; 2 : 45 affection génétiquement transmissible 1970 origine musculaire de l’hyperthermie Mise en place des tests de contracture à l’halothane et à la caféïne 1982 découverte de l’efficacité surprenante du Dantrolène dans la crise HM Progrès liés à la génétique moléculaire HM DES 2006

Fréquence Forme fulminante : 1/250 000 anesthésies 1/ 62000 AG halogénés/succinylcholine 1/ 85000 AG sans succinylcholine Nombre de nouveaux cas / an en France : 20 à 40 Événement Rare : 4 fois dans la vie professionnelle d’un anesthésiste HM DES 2006

Gravité Rhabdomyolyse aiguë Défaillance multiviscérale Forme fulminante : mortalité de 80 à 90 % avant l’usage du Dantrolène Depuis l’utilisation du Dantrolène : mortalité 5 % HM DES 2006

Physiopathologie Trouble de l’homéostasie calcique dans la cellule musculaire Dysfonctionnement des canaux calciques : Récepteurs à la Ryanodine RYR1 Récepteurs aux Dihydropyridines Élément initial : élévation du calcium libre myoplasmique Cascade de destruction de la cellule musculaire HM DES 2006

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Génétique Modèle porcin d’HM « Porcine stress syndrom » pathologie proche du syndrome humain Crise déclenchée par les halogénés ou par un stress intense Mode de transmission autosomique récessif Origine génétique unique : mutation R615C HM DES 2006

Génétique Gène RYR1 Localisé sur le chromosome 19q13.2 Mutation R614C Plus de 30 mutations décrites Les mutations HMS vont affecter des domaines de la protéine qui seront impliqués principalement dans la régulation de l’activité d’ouverture du canal calcique HM DES 2006

Génétique L’HM est causée par des mutations affectant surtout la partie N terminale de la protéine RYR1 Les mutations de la partie C terminale de RYR1 sont associées à la myopathie à « central core » La fréquence des mutations dépend de l’origine géographique des patients Actuellement un seul autre gène associé au trait HMS a été identifié CACNA1S HM DES 2006

Agents déclenchants Tous les agents Halogénés MaisVitesse d’apparition plus lente avec le Desflurane et le Sévoflurane / Halothane HM DES 2006

Agents déclenchants Succinylcholine En association avec les halogénés accélère la survenue de la crise Importance de la notion d’urgence et de stress Un sujet HMS peut avoir eu plusieurs AG avec agents déclenchants sans développer la crise HM DES 2006

Diagnostic de la crise Forme typique Signes d’hyper métabolisme Signes musculaires Signes biologiques HM DES 2006

Hyper métabolisme Augmentation du CO2 expiré Très précoces liés à la surproduction endogène de CO2 tachycardie Tachypnée ou désadaptation du ventilateur Téguments chauds, rouges couverts de sueurs Augmentation du CO2 expiré Acidose respiratoire Pas de baisse de SaO2 Mais baisse de la SvO2 sang veineux cyanosé dans le champ opératoire HM DES 2006

Hyper métabolisme Augmentation de la température rectale Signe plus tardif : Augmentation de la température rectale Augmentation d’1 °C/ 5 mn jusqu’à 43-44°C dans les formes fulminantes HM DES 2006

Signes musculaires Rigidité musculaire Précoce, localisée aux muscles des masséters ou des MI Plus tardive, généralisée, gênant la ventilation mécanique Rhabdomyolyse HM DES 2006

Signes biologiques Élévation des CPK (x100/normale) Myoglobinémie Myoglobinurie Hyperkalémie Cytolyse hépatique Acidose respiratoire Troubles du rythme cardiaque Insuffisance rénale oligoanurique Troubles de l’hémostase HM DES 2006

Formes cliniques Forme fulminante Complète modérée Spasme des masséters +/- rhabdomyolyse, hypercapnie Incomplètes Sd hyper métaboliques sans signes musculaires Sd musculaire sans signes hyper métaboliques Hypercapnie isolée compensée progressivement par la ventilation mécanique Rhabdomyolyse post-op Formes récurrentes avec ré-ascension des CPK Liées à l’amélioration de la surveillance peropératoire : capno et à la diminution de l’utilisation de la succinylcholine HM DES 2006

Tableaux cliniques non HM Arrêt cardiaque per op après succinylcholine lié à une myopathie dystrophique sous-jacente Fièvre post op sans signes per op pouvant faire évoquer une HM HM DES 2006

Diagnostic différentiel Doit être fait très rapidement Causes d’hypercapnie : Circuit ventilatoire Résorption massive de CO2 (coelioscopie) Réveil per-op L’hypercapnie de l’HM est progressive HM DES 2006

Diagnostic différentiel Causes d’hyperthermie Réchauffement excessif : il n’y a pas de sd musculaire État septique per-opératoire Mime en tous points la crise HM et doit être traitée comme telle jusqu’à preuve du contraire HM DES 2006

Traitement de la crise Urgence thérapeutique Arrêt des agents halogénés Hyper ventilation en oxygène pur Administration de Dantrolène Appeler de l’aide HM DES 2006

Dantrium® IV Dantrolène (DCI) sel de sodium (20 mg / flacon) Indications : traitement de l’HM per-anesthésique, en association avec les mesures générales de prise en charge Posologie : 2.5 mg/kg puis 1 mg/kg toutes les 5 à 10 mn jusqu’à régression des symptômes Puis relais à la dose de 1 à 2 mg/kg en IV / 4 à 6 heures 24 à 48 h Ou relais PO 4mg/kg/j en 2 à 3 prises pdt 48 h Biodisponibilité po moyenne 70 % HM DES 2006

Dantrium ® Mode d’action : Myorelaxant à action directe Inhibe la libération du calcium par le réticulum sarcoplasmique avec deux sites de liaison sur le récepteur à la ryanodine Son principal métabolite 5 OH dantrolène a un effet myorelaxant de l’ordre de 50% Métabolisme hépatique - Élimination rénale HM DES 2006

Dantrium ® Interaction avec les inhibiteurs calciques Risque de troubles du rythme ventriculaire CI : bépridil, vérapamil, diltiazem Déconseillés : autres antagonistes du calcium dont les dihydropyridines (amlodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine….) HM DES 2006

Disponibilité du Dantrium ® Décret 94-1050 du 5 décembre 1994 (article D712-40/4°) abrogé remplacé par le code de la santé publique Circulaire DGS/DH du 18 nov 1999 relative au traitement de l’hyperthermie peranesthésique Tout établissement de soins doit avoir un stock de Dantrolène disponible en permanence Mise en place de procédures pour l’acheminement du dantrolène sur site et aide au traitement HM DES 2006

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Appeler de l’AIDE HM DES 2006

Traitement de la crise Arrêt des agents halogénés Réveil du patient ou poursuite de l’intervention sous perfusion de propofol Hyperventilation en oxygène pur Au moins 2 à 3 fois la ventilation / minute Ôter les évaporateurs Ôter la chaux sodée Purger le circuit Inutile de changer de ventilateur HM DES 2006

Dantrium ® Faire acheminer le dantrolène Le faire diluer Administrer 2.5 mg/kg en IVD Renouveler par bolus de 1 mg/kg toutes les 5 à 10 mn jusqu’à régression des symptômes (tachycardie, hypercapnie, hyperthermie, rigidité) Parfois posologie > 10 mg/kg HM DES 2006

Traitement Refroidir le patient Arrêt des moyens de réchauffement Irrigation froide des cavités : estomac, vessie, rectum cavité opératoire sauf thorax avec solution salée glacée 15 ml/kg/15 min x3 Enveloppement froid Éviter l’hypothermie secondaire (arrêt à 38°C central) HM DES 2006

Traitement Prélèvement sang artériel Gaz du sang, iono (CA, K …), créat, lactate, myoglobine, hémostase, enzymes musculaires et hépatiques Remplissage vasculaire avec solutés sans potassium ni lactates Provoquer une diurèse > 1mg/kg/h Correction d’une hyperkaliémie et de l’acidose Bicarbonate de sodium isotonique 1 à 2 mEq/kg Glucose insuline Gluconate de calcium 2 à 5 mg/kg HM DES 2006

Traitement Ne jamais associer anticalciques et dantrolène Les arythmies répondent normalement au traitement de l’acidose et de l’hyperkaliémie Catécholamines : dans les situations compromettant le pronostic vital Mutation en réanimation Surveillance des constantes Maintien de la ventilation (effet myorelaxant du dantrolène) Poursuite du traitement pendant 48 heures (30% formes récurrentes) Dantrolène IV 1 mg/kg/h ou 1mg/kg/4 h HM DES 2006

Traitement A la sortie du patient L’adresser à un centre de diagnostic Pour confirmer le diagnostic Organiser la prévention familiale HM DES 2006

Causes de décès lors d’une HM Crise fulminante Retard au diagnostic Absence ou retard à l’administration de Dantrolène Absence d’hyperventilation HM DES 2006

Diagnostic de la sensibilité HM Test de contracture halothane caféine Analyse génétique Qui dépister ? (test de contracture musculaire) Sujets aux antécédents personnels ou familiaux d’HM Sujets avec élévation chronique des CPK Coup de chaleur d’effort Myopathie à central core Après une crise HM HM DES 2006

Test de contracture Standardisation en Europe et en Amérique du Nord Test de contracture à l’halothane Test de contracture à la caféïne HMS quand au moins un test à l’halothane et un test à la caféïne sont positifs HME : HMEh quand seul le test à l’halothane est positif HMEc quand seul le test à la caféïne est positif HMN aucun test positif HM DES 2006

Tests génétiques Hétérogénéité génétique Dispersion des mutations Complexité du gène RYR1 Documenter la sensibilité HM chez le probant par un test de contracture puis rechercher la présence d’une mutation causale Groupe Européen de l’HM : stratégie consensuelle HM DES 2006

Anesthésie du sujet sensible Programmation en premier dans le programme op Prémédication sédative forte Exclusion des agents anesthésiques halogénés et de la succinylcholine Monitorage de la capnographie et de la température Disponibilité immédiate du dantrolène Éviter l’hypothermie per opératoire HM DES 2006

Anesthésie du sujet sensible Pas d’administration prophylactique de Dantrolène Inefficacité Effets indésirables : vomissements, faiblesse musculaire HM DES 2006

Maladies musculaires et risque HM Myopathie à central core : myopathie congénitale de transmission autosomique dominante, mutation dans le gène RYR1 Myopathies dystrophiques : maladies liées à l’X atteignant le muscle strié et aussi le muscle cardiaque et le muscle lisse. HM DES 2006

Pour en savoir plus Hyperthermie maligne anesthésique : EMC 36-412-E-10. JF Payen de la Garanderie,T Depret, N Monnier,Y Nivoche, J Lunardi; R Krivosic Horber Hyperthermie maligne : EMC neurologie 2 (2005) 364-382 G Serratrice , D Bendahan, G Kozak-Ribbens. www.jlar.com www.invivo.net/hm SFAR www.sfar.org. Hyperthermie maligne de l’anesthésie procédures www.orpha.net www.emhg.org HM DES 2006