Anesthésie & hémoglobinopathies Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Hémoglobine Structure tétramérique de 64000 kDa Chaque protomère contient 1 noyau d’hème constitué une protoporphyrine un atome de fer ferreux(Fe2+) 1 chaine de globine polypeptidique chr 16(4 gènes) code les chaînes a chr 11(5 gènes) code les chaînes β,γ,δ,ε Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Hémoglobine Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Évolution en fonction de l’age Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Courbe de Barcroft Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Hémolyse physiologique Durée de vie GR 120 jours Hémolyse extravasculaire / intra tissulaire = 90% Capture des hématies âgées par macrophages Lieux Moelle osseuse, foie, rate Marqueur hyper-hémolyse  de la bilirubine non conjuguée (N < 10 mg/L) Hémolyse intra vasculaire = 10%  de l’ haptoglobine (N= 0,5-2,5 g/L) Autre marqueur  de l’hémopexine (N=0,5-1,15 g/L) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Un jour en France… Vous recevez en CPA une femme de 30 ans, originaire d’Afrique sub-saharienne, programmée pour une PTH suite à une nécrose de la tête fémorale. Son hte est à 27%, PA 130/90 mmHg, FC 110/min. Elle a présenté à plusieurs reprises des ostéo- arthralgies, un ictère & des douleurs abdominales ayant nécessité des hospitalisation répétées. Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Drépanocytose et Anesthésie Firth et coll. Sickle Cell Disease and Anesthesia. Anesthesiology 2004 ; 101 : 766 – 86 Constant et coll. SFAR Conférences d'actualisation 1997, p. 33-55 Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Génétique Transversion au niveau du 6ème codon du gène de la β Hb : AT Mutation d’un AA Acide glutamique remplacé par valine Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Acide glutamique  valine Changement de charge & polarité de l’hb S  Affinité de l’hb S (+  hausse 2-3DPG) Déviation vers la droite de la courbe de barcroft Instabilité de l’oxyHb => destruction majorée Polymérisation de l’hb S quand la PO2 diminue (capillaires) Baisse de la solubilité de la désoxyHb (sans altération de la déformabilité des hématies) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Au niveau cellulaire Modifications intracellulaires avec exposition de l’ion Fe2+ à l’O2 intracellulaire favorisant le stress oxydant Formation de Fe3+(metHb) Production d’anion super oxyde Modifications membranaires Anomalies de transport Remaniement PL Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Épidémiologie Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Génotypes et pénétrance variable Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Génotypes et pénétrance variable Chez les sujets Hb SS 30% ont une progression rapide avec dégâts vasculaires importants,dysfonctions d’organes et décès précoces 60% présentent une évolution + lente 10% ont une vie quasi-normale Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Jusqu’à 5 ans : anémie chronique Normo chrome, microcytaire, régénérative avec splénomégalie associée Risque de séquestration splénique aiguë Splénomégalie douloureuse, anémie et hypovolémie aigues Transfusions multiples puis splénectomie Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Jusqu’à 5 ans : infections Asplénie fonctionnelle par infractus répétés + dysfonction rate (défaut d’opsonisation) Pas d’immunité spécifique Germes encapsulés staph, HI, salmonelles (ostéomyélite), Intracellulaires (mycoplasme, chlamydiae) Prophylaxie par pénicilline (G > A) & vaccination pneumocoque, hémophilus, méningocoque A & C Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Jusqu’à 5 ans : complications vaso-occlusives (CVO) Manifestations les + fréquentes Leur fréquence et leur gravité conditionnent le profil d'évolution de la maladie. Obstruction des micro-vaisseaux par les drépanocytes Dactylite, syndrome main-pied, rate, os longs, poumons, ganglions mésentériques (tableau pseudo chirurgical), priapisme Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

5 ans -> adolescence Asplénie fonctionnelle constante Conséquence cardio-circulatoire de l’anémie chronique (IC à débit non diminué) Ictère hémolytique Lithiases biliaires Cvo Os, poumons, AVC : pronostic fonctionnel de l’organe Dépistage des 1ères atteintes dégénératives Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Adulte Baisse des crises anémiques et des infections État dépend avant tout de l’évolution antérieure Attitude thérapeutique guidée par les atteintes viscérales dégénératives Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Espérance de vie Mortalité de 10 % durant les 20 premières années de la vie Pic de fréquence de mortalité est observé entre 1 et 5 ans. La fréquence décroît ensuite progressivement jusqu'à la fin de l'adolescence. Le risque  à nouveau > 20 ans pour les formes SS, et > 40 ans pour les formes SC Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Complications évolutives Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Cardio-vasculaires Anémie chronique Douleur thoracique hyperdébit et tachycardie ( avec transfusion),dilatation des cavités gauches, hypertrophie myocardique. Douleur thoracique IDM (contexte pro-thrombogène) Atteinte pulmonaire risque HTAP et CPC Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Pulmonaires EFR syndrome restrictif ( CV, CPT, DLCO et HTAP) MTE + infections séquelles respiratoires fonctionnelles Risque d’hypoxies nocturnes (syndrome obstructif par hypertrophie amygdalienne, hypoventilation d’origine centrale…) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Syndrome thoracique aigu > 50% enfants SS, 2nd motif d’hospitalisation, 1ère cause de décès quel que soit l’age Fdr Jeune age(max de 2 à 5 ans), Concentration d’hbs élevée, Taux d'hbf bas GB élevés  Dysfonction vasculaire localisée au niveau pulmonaire associée à une cascade d’activation de médiateurs inflammatoires Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Syndrome thoracique aigu Caractérisé par Douleur thoracique aiguë + dyspnée + fièvre Rp Infiltrat interstitiel ou épanchement pleural (absent, systématisé, diffus, uni/bi/latéral) et absence d’atélectasie Chute hb et plaquettes Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Syndrome Thoracique Aigu Thérapeutique Oxygénation, hydratation adéquate ATB large spectre Analgésie Transfusion précoce surtout si hb très basse Échanges transfusionnels si IRA ou cardiaque Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Rénales Sclérose glomérulaire segmentaire et focale IU fréquentes Facteurs prédictifs d’IR Anémie HTA Protéinurie et Syndrome néphrotique Hématurie microscopique Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Cérébrales 2ème cause de décès AVC ischémiques (2/3) vs HIC et HSA 10% enfants SS après 1 an Hémorragies sévères tardives (>25 ans) Récidives 60% dans les 3 ans Incidence élevée des micro anévrismes de la base du crane Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Digestives Lithiases biliaires augmentent avec degré d’hémolyse et l’age Facteurs aggravants Hémochromatose, IC dte, VHB, parasitoses Indication de la cholécystectomie Intérêt de la coelioscopie Prédisposition aux atteintes peptiques de la muqueuse gastrique  anti ulcéreux Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Osseuses, oculaires & cutanées Nécroses osseuses 10 à 40% sujets drépanocytaires hbss, hbsc ou hbS b thal Ostéonécrose de la tête fémorale à tout âge Rétine Stase, occlusion vasculaire, prolifération capillaire, hémorragie, DR Ulcère de jambe (évolution chronique et guérison rare) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Prise en charge anesthésique Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Risques péri opératoires Spécifiques liés à la maladie Crises douloureuses vaso-occlusives et syndrome aigu thoracique dont la fréquence est accrue par l’acte opératoire. L’allo-immunisation est fréquente et expose à des réactions transfusionnelles. Non spécifiques Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Activité de la maladie Facteurs de risques indépendants pour la survenue d’une complication spécifique CVO et hospitalisations sur l’année précédant l’acte Atteinte pulmonaire STA récent et/ou sévère Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Conséquences fonctionnelles de la maladie Défaillance d’organe facteur de risque indépendant de mortalité péri opératoire Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Examens complémentaires Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Transfusion Hématocrite 35% HbS < 40% Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Hydratation Déshydratation favorise la falciformation in vitro,  l’Hte Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Oxygénation Hyper oxygénation pendant longtemps Pas de réductions des complications spécifiques malgré cette pratique Oxygénothérapie prolongée réduit l’érythropoïèse L’hypoxie favorise la survenue de complications (CVO) Oxygénothérapie adaptée pour subvenir aux besoins de base ou spécifiques Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Thermorégulation Hypothermie Normothermie Déplacement vers la gauche de la courbe de barcroft, effet protecteur? Impliquée dans la survenue des cvo Normothermie Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Équilibre acido-basique Acidose  libération O2 Manque de preuves quant au rôle de l’acidose dans la survenue d’évènements Alcalinisation péri opératoire ne les prévient pas Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Thalassémies et anesthésie Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Généralités Maladies autosomiques récessives caractérisées par une réduction de la synthèse de la globine Thalassémies a Délétion d’1 à 4 gènes codant pour les chaînes a ( de la synthèse des chaînes β et γ) Thalassémies β Délétion d’1 à 4 gènes codant pour les chaînes β ( de la synthèse des chaînes γ et δ) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Thalassémies a Délétion des 4 gènes Délétion des 3 gènes Formation d’Hb de bart (γ4) Non viable (anasarque fœtal) Délétion des 3 gènes Maladie à Hb H (β4) Anémie microcytaire hypochrome 6-11g/dl Électrophorèse Hbhb H Délétion d’1 ou 2 gènes Trait thalassémique a Érythrocytes hypochromes ± anémie modérée Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Thalassémies β Homozygote Hétérozygote Thalassémie β majeure Absence totale de chaine β Pas de problème jusqu’à 3-6 mois puis anémie hémolytique sévère,HSM et décès dans la 3e décade par hémochromatose myocardique Hétérozygote Thalassémie β mineure Augmentation Hb A2 et F, moindre gravité Anémie chronique microcytaire hypochrome Pas de traitement Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Conséquences systémiques Effets systémiques de l’anémie Pâleur cutanéo-muqueuse CV tachycardie, hypotension, angor, baisse tolérance à l’effort Respiratoire: dyspnée SNC: vertiges, céphalées Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Conséquences systémiques Hypertrophie de la moelle osseuse hypertrophie des maxillaires Hypersplénisme risques de thrombocytopénie et d’infection accrus Allo-immunisation secondaire aux transfusions multiples Majorité des complications hémochromatose secondaire à la surcharge en fer résultant de transfusions multiples Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Traitement Transfusion de CGR déplasmatisés Objectifs éviter une allo-immunisation anti-HLA Hb>9-10g/dL Chélation du fer par déféroxamine (voies SC ou IV) Vaccination contre hépatite B Splénectomie si transfusions répétées et inefficaces Transplantation de moelle osseuse avec donneur HLA compatible Traitement des complications de l’hémochromatose Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Implications anesthésiques Pré op évaluer Nécessité d’une transfusion pré op Éventuelle intubation rendue difficile par l’hypertrophie des maxillaires Fonction cardiaque Hémostase Monitorage Selon la gravité de la maladie et l’importance de l’intervention Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Conduite anesthésique Mobilisation prudente fragilité osseuse et risque de fractures Risque d’instabilité hémodynamique à l’induction si cardiomyopathie Maintenir un débit cardiaque Analyse régulière du taux d’Hb Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Porphyrie et anesthésie Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Généralités Porphyrines rôle critique en biologie Implications dans de nombreuses réactions en relation avec l’oxygène (utilisation, transport, réserve notamment). Synthèse des porphyrines Séquence enzymatique complexe Défaut enzymatique Accumulations de porphyrines et précurseurs = porphyrie Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Généralités Porphyrie Groupe de maladies génétiques lié à un déficit enzymatique partiel dans la biosynthèse de l’hème Transmission autosomique dominante à pénétrance variable Homozygote Non viable 8 enzymes, 7 porphyries différentes Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Métabolisme et physiopathologie Porphyrines sont des structures cycliques de 4 pyrroles + ponts methène Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Métabolisme et physiopathologie Possibilité de formation complexe avec métal pour donner métallo porphyrines Fer : hème Mg2+: chlorophylle Porphyrines Fluorescence rouge sous UV Porphyrinogènes Précurseurs incolores Si UV et oxydation ► porphyrines Hème : porphyrine majeure avec la myoglobine et les cytochromes Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Biosynthèse de l’hème Thadani et coll. BMJ 2000;320:1647-51 ALA synthétase Mardi 29 avril 2008 Thadani et coll. BMJ 2000;320:1647-51 DESAR Caen - Rouen

Biosynthèse de l’hème Efficacité Contrôle production hème Porphyrie Moins de 2% des précurseurs produits en excès Contrôle production hème ALA synthétase Inductible Rétro contrôle négatif par hème (demande et concentration intracellulaire) Porphyrie  Besoin hème  Production ALA synthétase Accumulation précurseurs ALA et PBG+++ Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Classification 3 critères Site où prédomine le trouble métabolique Hépatique Érythrocytaire Présentation aiguë ou non aiguë Enzyme déficitaire Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Classification Porphyrie érythropoïétique Porphyrie hépatique Atteinte cutanée prédominante Peu atteinte neurologique Pas de trigger médicamenteux Porphyrie hépatique Cause de porphyrie aiguë Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Classification Thadani et coll. BMJ 2000;320:1647-51 Mardi 29 avril 2008 Thadani et coll. BMJ 2000;320:1647-51 DESAR Caen - Rouen

Porphyrie aiguë Porphyrie aiguë intermittente, copro-porphyrie héréditaire, porphyrie variegata , plombo porphyrie PAI Prévalence gène 1/500 Pénétrance incomplète, prévalence 1/105 Femme, prégnante, 30/40 ans Crise Secondaire événements ↓ C hème ↓ activité enzymatique 50% Pathogénie Neurotoxicité ALA Déficit hème dans tissu nerveux Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Porphyrie aiguë Tableau clinique Tableau typique Abdomen pseudo chirurgicale associé signes neurologique, psychiatriques et/ou cardiovasculaires Tableau typique Douleur abdominale, iléus, troubles digestifs avec examen clinique normal Tableau neurologique confusion, aréflexie, atteinte paires crâniennes, atteinte du cervelet Faiblesse musculaire, quadriparésie, paralysie respiratoire Tableau psychiatrique dépression, anxiété , insomnie , paranoïa Hyponatrémie (déshydratation ,SIADH), hypokaliémie Stiulation sympathique : HTA, Tachycardie Urines « Porto » ↑ ALAu et PBGu durant crise (mais aussi chez 1/3 patients asymptomatiques) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Porphyrie aiguë Thadani et coll. BMJ 2000;320:1647-51 Mardi 29 avril 2008 Thadani et coll. BMJ 2000;320:1647-51 DESAR Caen - Rouen

Porphyrie Aigue Facteurs précipitants Médicaments Substances illicites Haute liposolubilité et inducteur du cytochrome p450 Anesthésie Substances illicites Cocaïne amphétamines et dérives, majiruana Alcool Stress, infection, traumatisme, tabac Jeune glycémique Facteurs hormonaux Contraception, induction ovulation Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Porphyrie aiguë Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Porphyrie aiguë Identification des patients à risque Asymptomatique+++ HDM, ATCD familiaux Analyse ADN si mutation connue Activité érythrocytaire PBG désaminase (PAI) ↑ALAu & PBG u Profil porphyrines plasmatiques Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Prise en charge anesthésique http://www.porphyrie.net/ http://www.drugs-porphyria.org/ Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Prise en charge anesthésique Préopératoire HDM soignée Examen physique Neurologique (neuropathie périphérique,force musculaire, paires crâniennes) Cardiaque (HTA, tachycardie) Protocole anesthésique écrit Prémédication Limiter le jeune Sérum physiologique et apports glucidiques Anxiolyse, BZD Pas de traitement prophylactique Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Prise en charge anesthésique ALR Pas de CI absolue, évaluation préopératoire et balance bénéfice /risque CI si neuropathie, agitation, instabilité SNA Bupivacaïne, prilocaïne, tétracaïne OUI Procaine: OUI (↓ALAsynthase) Lidocaïne ? NON mais pas de preuve clinique, ↑ALA synthétase Mepivacaïne :± Ropivacaïne :NON Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Prise en charge anesthésique AG Induction Barbituriques : non Anesthesiology 1980,53,15-20 27 inductions barbituriques chez patients porphyriques « stables » Pas de crise postopératoire Barbituriques:1 parmi d’autres facteurs Etomidate : non (↑ porphyrinogenese) Kétamine :± ↑ALA et PBG, si instabilité hémodynamique Propofol oui, sauf en entretien Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Prise en charge Anesthésique AG Agents inhalés NO Halothane Enflurane Isoflurane Sevoflurane Desflurane OUI ± Pas de donnes mais durée action faible et faible métabolisme Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Prise en charge anesthésique AG Curares : Succinylcholine Pancuronium Atracurium Rocuronium Mivacurium Vécuronium Agents opioïdes :OUI Atropine Néostigmine OUI OUI ± Éviter les utilisations prolongées Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Prise en charge anesthésique Post opératoire Surveiller les urines pendant 5 jours Monitorage hémodynamique en fonction du type de chirurgie et du statut clinique du patient surveillance neurologique Analgésie post opératoire Pas de Paracétamol Néfopam =OUI ; tramadol NON AINS (±) Morphiniques :OUI Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Prise en charge anesthésique Traitement de la crise de porphyrie aiguë Symptomatique Arrêt des facteurs déclenchants Hydratation ou restriction hydrique si SIADH SNG ± droperidol/phénothiazine/metoclopramide(uwc) Morphiniques Bêta bloquants (propranolol) Corrections troubles hydro électrolytiques (mg2+,na+) Curatif Apports sucrés iv et oral (G10 20g/h) Hématine EI (I rénale , coagulopathie, thrombophlébite) Haem arginate (normosang®) ,3 mg/kg/jour pdt 4 jours Préventif (éducation, association…) Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Conclusion (1) Porphyrie est une maladie systématique avec morbi/mortalité significative Rare mais importante à connaître en anesthésie du fait agents inducteurs nombreux Diagnostic difficile Protocole simple Propofol / ketamine Succinylcholine / CND Halogénés sauf enflurane Analgésiques opioïdes ALR : bénéfice /risques Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen

Conclusion (2) Hémoglobinopathies Atteinte de la Globine Drépanocytose et thalassémies Atteinte de l’ hème Porphyrie Physiopathologie est importante à connaître pour définir une stratégie adaptée en péri opératoire. Mardi 29 avril 2008 DESAR Caen - Rouen