Les Rétrovirus Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur… Sans jamais avoir osé le demander… Mireille Guyader, Chargée de Recherches Inserm guyader@ciml.univ-mrs.fr

Oncovirinaea (Virus Oncogènes) FAMILLE DES RETROVIRIDAE Oncovirinaea (Virus Oncogènes) Group B Mouse mammary tumor virus MMTV Souris Group C Avian sarcoma virus ASV Poulet Murine leukemia virus MLV Souris Feline leukemia virus Félins Bovine leukemia virus Bovins Human T-cell leukemia virus-I HTLV I Homme Human T-cell leukemia virus-II HTLV II Group D Mason-Pfizer monkey virus MPMV Singe Spumavirinae Simian foamy virus SFV Singe Human foamy virus HFV Homme Feline syncytial virus FSV Félins Bovine syncytial virus BSV Bovins Lentivirinae (Virus Lents) Visna/maedi virus MVV/Visna Mouton Equine infectious anemia virus EIAV Cheval Caprine arthritis encephalitis virus CAEV Chèvre Simian immunodeficiency virus SIV Singe Human immunodeficiency virus-1 HIV-1 Homme Human immunodeficiency virus-2 HIV-2 Homme

SCHEMA SIMPLIFIE D’UNE PARTICULE RETROVIRALE Protéines de structure (Gag) génome viral Membrane virale Glycoproteines d’enveloppe (Env) Protéines à activité enzymatique (Pol)

Morphologie des particules rétrovirales Type A MMTV MLV ALV MPMV BLV/HTLV HIV HFV

Caractéristiques des Rétrovirus (I) - Virus enveloppés - Génome = ARN (+) monocaténaire diploïde

Caractéristiques des Rétrovirus (II) Une organisation génomique similaire: gag (group antigen) pol (polymerase) env (envelope) Communs à tous les rétrovirus

Les étapes clés du cycle rétroviral Reconnaissance et fixation du virus au récepteur exprimé à la surface cellulaire Rôle de la glycoprotéine externe SU Fusion entre membrane virale et membrane cellulaire Rôle de la glycoproteine transmembranaire TM Décapsidation du génome ARN et reverse transcription Rôle de la protéine RT Transport du génome vers le noyau Passif pour les Oncovirus: nécessité de division cellulaire Actif pour les Lentivirus: s’intègrent en absence de division Intégration de l’ADN viral au génome cellulaire Rôle de la proteine IN Transcription du génome viral Traduction Assemblage et bourgeonnement des particules virales Rôle majeur des protéines Gag

=> Intégration au génome cellulaire Caractéristiques des Rétrovirus (III) Une Enzyme: La Transcriptase Inverse (RT, Reverse Transcriptase ) La Transcription Inverse ARN + simple brin Intermédiaire ARN/ADN Dégradation matrice ARN Par activité RNaseH => ADN simple brin Synthèse 2ème brin ADN ADN double brin => Intégration au génome cellulaire

Rôle majeur de la Proteine virale IN = Intégrase Intégration de l’ADN viral dans le génome cellulaire Rôle majeur de la Proteine virale IN = Intégrase

LTR (Long Terminal Repeat) = PROMOTEUR VIRAL

Expression par épissage alternatif de l’ARNm génomique ADN Proviral ARNm génomique ARNm subgénomique monoépissé (ex: env)

LES ONCOVIRUS

Rôle des gènes dits « oncogènes » dans ce processus Oncogénèse Cellule Normale Cellule Tumorale Division incontrôlée Immortalisation Rôle des gènes dits « oncogènes » dans ce processus

Notion de gène oncogène Gène cellulaire Proto-onc c-onc = gène responsable de l’induction de tumeurs Capture par un rétrovirus v-onc Induit la formation de tumeurs dans les cellules Après infection par le rétrovirus qui l’a capturé

1) Oncovirus sans oncogène Mo-MLV: lymphome du thymus (souris) - HTLV-I: leucemie des cellules T (homme) Exemples 2) Oncovirus avec oncogène - RSV (v-src): sarcome (poulet) Ab-MLV (v-abl): lymphome (souris) Exemples

Comment un rétrovirus peut-il devenir oncogène? Exemple du locus c-myc

(Human Immunodeficiency Virus) HIV (Human Immunodeficiency Virus) = Un rétrovirus complexe appartenant à la famille des LENTIVIRUS

EXPRESSION DU GENOME DU VIRUS HIV-1

16 PROTEINES VIRALES

Average size: 145nm 4900 Gag proteins Average size: 119-207 nm 3000-11000 Gag proteins HIV-1 core: 1000-1500 CA

CYCLE VIRAL CCR5 CXCR4

Origine des virus HIV Les virus SIVs sont présents depuis très longtemps naturellement chez les primates d’Afrique et ne sont associés à aucune maladie apparente. Chaque espèce de primate possède son propre virus SIV. Pan troglodytes Chlorocebus aethiops Cercopithecus albogularis Cercopithecus lhoesti Cercocebus atys Colobus guereza

Adultes et enfants vivant avec le HIV Estimations à fin 2004 Europe orientale & Asie centrale 1,4 million [920 000 – 2,1 millions] Europe occidentale et centrale 610 000 [480 000 – 760 000] Amérique du Nord 1,0 million [540 000 – 1,6 million] Asie de l’Est 1,1 million [560 000 – 1,8 million] Afrique du Nord & Moyen-Orient 540 000 [230 000 – 1,5 million] Caraïbes 440 000 [270 000 – 780 000] Asie du Sud & du Sud-Est 7,1 millions [4,4 – 10,6 millions] Afrique subsaharienne 25,4 millions [23,4 – 28,4 millions] Amérique latine 1,7 million [1,3– 2,2 millions] Océanie 35 000 [25 000 – 48 000] Total: 39,4 millions