Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Classification de virus (David Baltimore) +ADN rétrovirus +ARN -ADN ±ADN +ARN -ARN +ARNm ±ARN -ARN

Génomes et multiplication des virus à ADN

Virus à l’ADN

Familles de virus à ADN humains et animaux

Réplication du virus à ADN

Réplication de l’ADN du virus SV4O (papova - papilloma)

Structure du génome et réplication du virus herpès simplex

Réplication des virus à ADN Prolifération cellulaire Stimulation du cycle cellulaire Inhibition de la mort cellulaire Programme antiapoptotique

La protéine du rétinoblastome (Rb) régule le cycle cellulaire Dép hosphorylation de la protéine du rétinoblastome Rb M Cyclin D1, D2, D3 + Cdk2 G2 G1 Cdk4 Cdk6 S P Rb Point de restriction du cycle cellulaire

L’inactivation fonctionnelle de la protéine Rb synthèse augmentée des protéines de la réplication virale et cellulaire kinases spécifiques du cycle cellulaire inhibition de la synthèse des protéines de la réplication virale et cellulaire

Stimulation de la transcription du promoteur précoce E2 de l’adénovirus par la protéine E1A protéines E1A de l’Adénovirus type 2 Compétition entre E1A de l’adénovirus et E2f pour la fixation sur la protéine Rb

Programme transcriptionel des Adénovirus

Programme transcriptionel des virus papova, adéno et herpès Protéines non-structurales VP16 - protéine structurale

Cycle réplicatif des adénovirus Cytoplasma E1A Pol DBP Pré-TP E1B, E4 protéines structurales

Cycle réplicatif du virus herpès simplex (HHV-1)

Infection latente par le virus herpès simplex

ARNm associés à la latence du virus Herpès simplex (HHV-1) ICP4 ICPO ICP22 ICP34.5 ORF-0 ORF-P LATs L/STs 2 kb ori-S

Les protéines du rétinoblastome (Rb) et de la p53 régulent le cycle et le suicide cellulaire Stress cellulaire Expression du oncogène en absence des facteurs de la croissance Irradiation protéine du Rb rétinoblastome p53 apoptose M G2 G1 S P Rb

Inactivation de la protéine p53 par les protéines virales ubiquitinylation

Régulation de l’apoptose par les protéines cellulaires et virales L’apoptose est la réponse physiologique à l’infection vitale Ad E4ORF6 Ad E1B-55K HPV E6 SV4O Tag HBV pX EBV BZLFI p53 Ad E1B-19K HHV8-bcl2 EBV BHFRI Bax caspases TNF-R Ad E3 apoptose

EPIDEMIOLOGIE DES INFECTIONS A PAPILLOMAVIRUS ET DU CANCER DU COL DE L'UTERUS 99.7% HPV+ Incidence (cas/an) décès (cas/an) Pap CIN1 CIN2/3 cancer monde 470 000 230 000 Etats unis 50 000 000 1 200 000 300 000 14 000 5 000 France 50 000 1 000 Vaccins Glaxo SmithKline : HPB16, 18 Merck : HPV6, 11, 16, 18 2392 femmes (18-24 ans) non-vaccinées : l’incidence du HPV16, 18 : 3,8%/an vaccinées 0%

Papillomavirus : Sous-types, tropisme pathogenèse Groupe prototype Site de l’infection Conséquence acute Conséquence chronique cutané HPV1, HPV2 peau Verrue cutanées Aucune bénigne muqueuse HPV6, HPV11 Muqueuse génitale Verrues Condylome ano-génitaux Risque élevé HPV16, HPV18 HPV31, HPV33 HPV45 ano-génitale (les autres muqueuses) Lésions plates (CIN1) ≈2% persiste ≈1% progresse vers le cancer 200 papillomavirus susceptibles d'infecter l'homme papillomavirus transmis par voie sexuelle sont responsables du cancer du col de l'utérus

Pathogenèse du cancer du col de l’utérus Col sein Carcinome in situ Carcinome in situ Carcinome invasif précoce Carcinome invasif Carcinome invasif tardif

Réplication des Papillomavirus est liée avec la différentiation des cellules épithéliales

Papillomavirus : Organisation du génome Long control region

L’expression du génome minimal intégré : HPV à risque élevé

Oncoprotéine HPV-16 E6 et E7

Etapes critiques de l’induction de la cancérogenèse par les HPV à risque élevé

HPV-16 E7 induite l’instabilité génomique Centrosome agrégation Multiple centrosome Métaphase bipolare normale: 2 centrioles Mitose monopolaire Mitose tripolaire