Les essais thérapeutiques : pourquoi, comment, pour qui ? OCTOBRE ROSE ACADEMIE LORRAINE DES SCIENCES CERCLE DES AMAZONES Communauté Urbaine du Grand Nancy 23 Octobre 2008 Docteur Elisabeth LUPORSI Centre Alexis Vautrin Centre d’Investigation Clinique de Cancérologie CHU CAV

Les essais thérapeutiques Pourquoi ?

Différents types de recherche Recherche fondamentale : études hors cliniques Recherche clinique : études chez l’homme Recherche translationnelle : études des tumeurs  Il faut 10 ans de recherche avant que le médicament arrive chez l’homme

Objectifs de la recherche clinique Evitez des traitements lourds inutiles Evitez les récidives Etudier les caractéristiques anatomopathologiques et génétiques des tumeurs  identification de facteurs avec risque élevé de métastases

Cancérogénèse Phénomène multi-étapes Beaucoup de facteurs peuvent intervenir Plusieurs mutations sur plusieurs gènes multiplication anormale des cellules du sein, d’abord au stade localisé, puis possibilité d’infiltration de la membrane basale et risque de métastase

Mécanismes complexes mais de mieux en mieux connus

Mécanismes Bloquer la croissance des cellules cancéreuses Affamer la tumeur en détournant le système sanguin Diriger les réactions immunitaires de l’organisme contre les cellules cancéreuses Commander la mort de la cellule : stimuler un phénomène normal (apoptose : mort naturelle des cellules) Reprogrammer une cellule cancéreuse pour la rendre bénigne (exemples en hématologie)

Définition Un essai thérapeutique est une étude contrôlée visant à préciser sur une population sélectionnée et surveillée les effets d’un médicament sur une maladie bien précise

Objectifs des essais cliniques Evaluer scientifiquement un médicament : 3 éléments importants L’efficacité La tolérance La toxicité

Objectif Ne retirer aucune chance au patient mêmes soins que quand pas d’essai clinique - Véritable spécialité : temps médecin, attachée de recherche clinique

Principe Soit nouveau médicament Soit médicament déjà connu mais qui n’a pas encore été utilisé contre ce type de maladie.

Un essai thérapeutique cherche à répondre à 2 questions Le médicament est-il efficace ? Comment est-il toléré ?

Principe Etudes de toxicologie Etudes de pharmacologie précliniques Dose utile Meilleur mode d’administration Principales précautions  Utilisation chez l’homme : 4 phases

Principe Tous les êtres humains ne réagissent pas de la même façon Confirmation bonne tolérance Sécurité du médicament . Conditions normales d’utilisation en particulier quand associé à d’autres traitements (risque interaction médicament)

3 grands principes de comparaison - le médicament est-il mieux que rien ? - le médicament est-il mieux qu ’un autre ? - l ’association est-elle mieux qu ’une autre ? de causalité - le résultat observé est-il dû au médicament ? de signification - le résultat observé n ’est-il pas simplement le fait du hasard ?

Développement d’un nouveau médicament Principe Développement d’un nouveau médicament - Après une étape d’expérimentation in vitro (activité pharmacologique) et sur l’animal (test de toxicologie) le passage chez l’homme en essai thérapeutique est nécessaire - Il n’est pas éthique d’administrer un traitement dont on ne sait, alors qu’on pourrait le savoir, s’il est le meilleur des traitements disponibles voire même, s’il est efficace et s’il n’est pas nocif CCNE (Comité Consultatif National d’éthique) => devoir d’essai

Nouveaux traitements Thérapeutiques ciblées issues des biotechnologies (anticorps qui s’attaquent directement aux cellules tumorales) Moins d’effets secondaires mais peut être des toxicités nouvelles Agents plus efficaces Essais cliniques : méthodologie et comité de protection des personnes Plus de 120 médicaments en développement Progrès de la biologie moléculaire Meilleure caractérisation de la tumeur 1er traitement ciblé : hormonothérapie! avancée : faire profiter tout de suite des nouveaux traitements, l’exemple de l’herceptine

Les différentes étapes Phase 0 => pharmacocinétique et pharmacodynamie Phase I => toxicité Phase II => efficacité Phase III => comparaison au standard AMM => autorisation de mise sur le marché Phase IV => pharmacovigilance

Les essais thérapeutiques Pour qui ?

Phase 1 Comportement médicament chez l’homme Personnes saines -hors domaine de la cancérologie En cancérologie : malades en dehors de toute ressource thérapeutique Lieux de phase I : autorisation particulière 10 à 15 patients

Phase 2 Modalités optimales d’administration du produit : Evaluation de l’efficacité et de la toxicité - 60 patients

Phase 3 Comparaison par rapport au traitement standard 200-8000 patients AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

Phase 4 Effets à long terme du traitement Confirmation bonne tolérance

Les essais thérapeutiques Comment ?

Etude contrôlée Médicament comparé : - à un placebo (pas en cancérologie) - à un médicament d’efficacité connue dit de référence

Tirage au sort (suite) Seul moyen d ’obtenir 2 groupes de patients comparables pour les caractéristiques autres que le traitement étudié. Le tirage au sort permet de porter un jugement de causalité. Le tirage au sort sous entend une répartition aléatoire des caractéristiques des malades et de leur maladie. Le tirage au sort évite un biais de sélection.

Etude randomisée Randomisation : hasard tirage au sort permet donner des chances égales à chaque participant d’être traité par A ou B Assurer que les groupes sont comparables Programmes informatiques indépendants du médecin.

Différents types d’études Etude ouverte : on connaît le traitement administré Etude simple aveugle : le médecin connaît le médicament, pas le patient Etude double aveugle : ni le médecin ni le malade ne connaît le médicament Centre de vigilance, accessible 24h/24 et 7j/7 sait exactement qui prend quoi

Conditions Précises Comité de protection des personnes : veille sur le plan éthique Accord explicite du patient Même si accord : patient reste libre de revenir sur l’accord et sortir de l’essai Information donnée et signature d’un consentement éclairé après un délai de réflexion

Accord du patient Libre Éclairé Exprès Temps de médecin passé à expliquer est fondamental rôle du médecin dans la recherche clinique

Encadrement éthique de la Recherche Clinique : cadre strict Information doit être simple (3/4h à 1h) Consentement éclairé (lecture niveau CM1) Encadrement éthique et juridique Comité de protection des personnes CPP Essai proposé par un médecin Il s’agit d’un projet scientifique Essais multicentriques, multinationaux Rigueur scientifique

Nombre de sujets nécessaires Différence de 15 %  800 patients 10 %  2000 patients 8 %  3500 patients 5 %  5200 patients … 8000, 10 000

Nouveaux développements Aller plus vite - efficacité  mais bénéfice risque - toxicité

Décision de phase III : « go or no go » décision (Roberts JCO 2003) activité biologique Taux de réponse>20% Taux de réponse<20%, PK favorables, Inhibition cibles Inhibition cibles seule Pas d’activité biologique toxicité significative Phase III Retourner en phase I et II Arrêter le développement modeste Phase III inutile, phase II suffisante Phase III si potentielt cytostatique

Survie sans maladie

Conclusion

Recherche Clinique Coût en temps médecin et de personnel Différentes spécialités : médecin, anatomopathologiste, radiologue, informaticien, biomathématicien, statisticien Médicaments issus de nouvelles technologies Moyens financiers à trouver Recherche clinique industrielle mais aussi institutionnelle Recherche translationnelle (marqueurs biologiques) couplée à la recherche clinique Patient partenaire et collaborateur

Nature reviews | Drug discovery www.nature.com 2004 Kola I, Nat Rev Drug Discov 3 : 711-5

Evolution de l’incidence et de la mortalité en France entre 1980 et 2000 Le cancer du sein est un problème de santé publique. En 1995, il y a eu plus de 35 000 nouveaux cas de cancers du sein chez les femmes (5) et en 2000, le nombre de nouveaux cas de cancers du sein invasifs est estimé à près de 42 000 (1). Le taux d’incidence standardisé sur la population mondiale est de 88,9 pour 100 000. Il s’agit du cancer le plus fréquemment observé, avec une incidence de 35,7% des cancers féminins en 2000 (1). C’est également la première cause de décès par cancer chez la femme, ce qui représente 11 637 cas de décès en 2000 en France, avec un taux de mortalité standardisé sur la population mondiale de 19,7 pour 100 000 (1). Sur les 57 734 femmes qui sont décédées d’un cancer durant l’année 2000, 20,2% l’ont été à la suite d’un cancer du sein (1). Le taux de mortalité augmente, en particulier dans la tranche d’âge 50-80 ans (5). La mortalité prématurée est importante, puisqu’elle a concerné 4354 femmes âgées de moins de 65 ans en 2000 (1). Le rapport incidence/mortalité est de 3,7 et reflète l’amélioration du dépistage et des thérapeutiques (5). (1) Trétarre B, Guizard AV, Fontaine D, et al. Cancer du sein chez la femme :incidence et mortalité, France 2000. BEH 2004;44:209-10 (5) Mousseau M, Garnier C. Cancer du sein : épidémiologie, bilan d’extension, modalités thérapeutiques. Médecine Nucléaire – Imagerie fonctionnelle et métabolique 2002;26(1):7-21 Trétarre B, Guizard AV, Fontaine D, et al. Cancer du sein chez la femme :incidence et mortalité, France 2000. BEH 2004;44:209-10

American Cancer Society, Surveillance Research, 2003 Evolution de l’incidence des cancers invasifs du sein en fonction de l’âge American Cancer Society, Surveillance Research, 2003

En France (Allemand et coll Bull Cancer 2008 ; 95 (1) : 11-5) Effet dépistage et effet THS: part respective?

Progrès De la génétique De la biologie moléculaire Composés inimaginables il y a 10 ans  Il faut continuer : le espoirs sont nombreux, mobilisation de tous

Retrouver le plaisir du goût Pour se procurer gratuitement cet ouvrage : Contacter le 01 45 58 76 00 ou demander un exemplaire à gout@bioalliancepharma.com ou le télécharger sur www.bioalliancepharma.com