1 Utilisation des antidépresseurs dans la dépression Docteur Jean-Georges Rohmer Service de Psychiatrie II Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

2 ACTIONS BIOCHIMIQUES DES ANTIDEPRESSEURS la découverte des IMAO, inhibant lenzyme du catabolisme des neurotransmetteurs (NA, S-HT, DA) et celle de la capacité des tricycliques à inhiber la recapture présynaptique de la NA, a initialement suggéré l'existence d'une déficience mono-amlnerique dans la dépression que viendraient réparer les antidépresseurs. Cette théorie est complètement remise en cause. Dans le système sérotoninergique les antidépresseurs exercent des activités sur les systèmes 5- HT pré- et post-synaptiques. 1 - Effets présynaptiques Linhibition de la recapture Après que Glominski et Axelrod (77) eurent démontré la capacité des imipraminiques à inhiber la recapture présynaptique de la NA, Carlson et Llinquist ont montré que les tricycliques possédant une structure tertiaire (imipramine, amitryptiline, clomipramine) inhibaient plus spécifiquernent la recapture de la 5-HT. Les tricycliques avec amine secondaire bloquent plutôt la recapture de la NA. La clomipramine est le tricyclique le plus puissant inhibiteur de 5-HT, identique aux Inhibiteurs spécifiques dont le plus puissant est la paroxétine

3 ACTIONS BIOCHIMIQUES DES ANTIDEPRESSEURS INHIBITION DU CATABOLISME DE LA 5_ HT Les IMAO de type A s'opposent préférentiellement à la désamination de la sérotonine, action irréversible mais cessant après 24 heures avec les IMAO réversibles comme le moclobémide. ACTION SUR LES SITES DE LIAISON A L'IMIPRAMINE Langer et al. ont mis en évidence dans diverses structures cérébrales chez le rat (cortex frontal, amygdale, hippocampe) des sites de liaison à haute affinité pour l'lmipramine, sur lesquels se fixent presque tous les antidépresseurs. Des sites analogues ont été mis en évidence dans le cerveau humain et sur les plaquettes sanguines. Ces sites sont associés aux terminaisons sérotoninergiques avec le site de recapture de la 5-HT, qu'ils pourraient moduler. Presque tous les antidépresseurs peuvent interférer avec une puissance variable, sur la liaison de l'imipramine sur ces sites. Les déprimés présentent une baisse du nombre de sites (Bmax) sur les plaquettes. La densité des sites augmenterait sous IMAO ou même après des séances dECT mais seulement après 8 à 12 semaines. Cette augmentation pourrait coïncider avec la rémission clinique. Poirier et al ont montré que la clomipramine, inhibiteur de recapture de 5-HT, entraîne une diminution du Bmax des sites de liaison plaquettaire à l'imipramine chez les volontaires sains, alors que la maprotiline qui agit sur la NA reste à ce niveau sans effet. Juger et al. suggèrent que ces sites pourraient être un lieu d'action des tricycliques. L'action des antidépresseurs sur les récepteurs 5- HT-2 est plus marquée que sur les récepteurs bêta- adrénergiques ; elle survient plus tardivement et serait dose-dépendante. Les ECT, à l'inverse des antidépresseurs, provoquent une augmentation rapide (en 3 Jours) du nombre des récepteurs 5- HT-2 chez l'animal.

4 Arrêtez-le ! Il a craqué !

5 Données fondamentales pour espérer un résultat cohérent Savoir repérer les symptômes dépressifs Savoir prescrire (ou non) un traitement Savoir apprécier ses résultats

6 Repérer les symptômes dépressifs Plutôt simple si on interroge le patient Totalement impossible si on ne le fait pas…

7 Critères cliniques DSM IVr 1. Humeur dépressive présente pendant pratiquement toute la journée, presque tous les jours, signalée par le sujet ou observée par les autres. Eventuellement irritabilité chez l'enfant et l'adolescent 2. Diminution marquée de l'intérêt ou du plaisir pour toutes ou presque toutes les activités pratiquement toutes la journée, presque tous les jours (signalés par le sujet ou observés par les autres). 3. Perte ou gain de poids significatif en l'absence de régime (p. ex. modification du poids corporel en un mois excédant 5%), ou diminution ou augmentation de l'appétit presque tous les jours. Chez l'enfant, prendre en compte l'absence de l'augmentation de poids attendue. 4. Insomnie ou hypersomnie presque tous les jours. 5. Agitation ou ralentissement psychomoteur presque tous les jours ( constatés par les autres, non limités à un sentiment subjectif de fébrilité ou de ralentissement intérieur). 6. Fatigue ou perte dénergie presque tous les jours. 7 Sentiment de dévalorisation ou de culpabilité excessive ou inappropriée (qui peut être délirante) presque tous les jours (pas seulement de se faire grief ou se sentir coupable dête malade). 8 Diminution de l'aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision presque tous les jours (signalée par le sujet ou observée par les autres). 9. Pensées de mort récurrentes (pas seulement une peur de mourir), idées suicidaires récurrentes sans plan précis ou tentative de suicide ou plan précis pour se suicider.

8 Cliniquement fondamental Au moins un des symptômes doit être soit une humeur dépressive soit une perte d'intérêt ou de plaisir Les symptômes doivent avoir été présents pendant une période d'une durée dau moins deux semaines Les symptômes doivent avoir représenté un changement par rapport au fonctionnement antérieur

9 Comment apprécier le résultat dun traitement antidépresseur ? Comme toujours en médecine… On se fixe des symptômes cibles On doit arriver à la rémission complète de ces symptômes La persistance de symptômes résiduels est de mauvais pronostic +++ et doit impérativement conduire à la révision thérapeutique et/ou diagnostique Les plus courants = insomnie/anxiété

: la pol é mique sur suicide et antid é presseurs Multiples publications Mise en cause virulente de linnocuité des antidépresseurs Warning black box aux USA

11 Risque suicidaire: oui ou non? Au total en terme de significativité: Pas de risque augmenté de suicide abouti Risque très modéré dapparition didées suicidaires ( problème plus marqué chez les adolescents) Réduction du risque de suicide à moyen terme

12 En pratique pour le praticien: Le rapport risque bénéfice est très largement positif A la double condition: De prescrire en situation de bénéfice attendu De savoir anticiper le risque suicidaire

13 Psychopharmacologie brève et fondamentale des antidépresseurs Toutes les molécules efficaces actuelles : augmentent la transmission sérotoninergique augmentent la transmission noradrénergique régulent la transmission noradrénergique régulent la transmission sérotoninergique Ou les quatre à la fois ! La suite bientôt : régulation mélatoninergique ?

14 Choix dun antidépresseur Ce choix ne repose absolument pas sur la spécificité daction sur un récepteur. Aucune étude faite à ce jour na jamais pu démontrer de différence dactivité tranchée et constante sur cette base. La spécificité biochimique in vitro et en aigu na pas de rapport direct avec lactivité clinique en traitement chronique : constat de discordance temporelle. Leffet thérapeutique des AD est donc adaptatif et non direct (des voies explicatives se développent…)

15 Facteurs prédictifs de réponse Ce sont tous des facteurs cliniques Il nexiste pas en pratique courante de facteur biologique stable et/ou pertinent Dans les dépressions névrotiques les résultats sont proches du placebo +++ Les signes dendogénéité/gravité demeurent les meilleurs facteurs prédictifs de réponse : Absence de réactivité de lhumeur Ralentissement psychomoteur Variations nycthémérales des symptômes (+++ le matin) Insomnie à réveil précoce

16 Les règles de prescription La posologie doit toujours être (au minimum) celle de lAMM Aucune étude na validé lemploi de faibles posologies infrathérapeutiques et/ou de traitements discontinus Lévaluation du bénéfice thérapeutique ne peut senvisager avant au minimum 6 semaines Le traitement est toujours de longue durée Un traitement efficace est poursuivi au moins 6 mois Les doses dentretien après résultat clinique sont les doses thérapeutiques : pas de diminution +++

17 Quand ça ne marche pas… Quelques questions simples permettent de comprendre rapidement la plupart des échecs thérapeutiques (dun traitement bien prescrit…) : Sagit-il bien dune dépression ? (30% des cas) Sagit-il seulement dune dépression ? (30% des cas) Le patient prend-il correctement son traitement ? (50% des cas)

18 MédicamentDose de départ minimale en mg Dose efficace (mg/j) UtilisationParticularités Amitryptiline ( Laroxyl) 25 le soir50 – 300Dépression, douleur chronique, migraine, troubles du sommeil Sédatif Milnacipran (Ixel) 100 le matin Dépression, douleurs chroniquesDésinhibiteur Sertraline (Zoloft) 50 au cours dun repas Dépression, trouble obsessionnel compulsif, trouble panique Bien supporté chez les sujets âgés Fluoxétine (Prozac) 20 le matin20 – 80Dépression, troubles obsessionnels compulsifs, troubles paniques Travaux +++ Venlafaxine (Effexor) 75 le soir75 – 450Dépression/trouble paniqueAnxiolyse rapide/ effet dose dépendant Escitalopram, (Seroplex) 10à 20 le matin Dépression/anxiétéRapidité daction Mirtazapine (Norset) 15 le soir Dépression anxieuseSédatif/ anxiolytique Tianeptine (Stablon) 12,5 x 375DépressionBonne tolérance chez le sujet âgé Duloxétine (Cymbalta) 60 le matin Dépression, douleur chroniqueDésinhibiteur, efficacité rapide Agomélatine (Valdoxan) 25 mg le soir au coucher25-50DépressionDésinhibiteur+++, Pas deffets secondaires Mes antidépresseurs

19 FIN