FERTILITE «INDIVIDUELLE» FERTILITE MONDIALE versus FERTILITE «INDIVIDUELLE»

FERTILITE PAR PAYS

FERTILITE «INDIVIDUELLE»

Unité 625 Inserm / Université de Rennes 1 Groupe d'Etude sur la Reproduction chez l'Homme et les Mammifères Institut de Recherche sur la Santé, Environnement & Travail Unité 625 Inserm / Université de Rennes 1

- VIRUS, ENVIRONNEMENT ET REPRODUCTION GROUPE D'ETUDE SUR LA REPRODUCTION CHEZ L’HOMME ET LES MAMMIFERES 3 HUMAINS ANIMAUX TOXICOLOGIE - VIRUS, ENVIRONNEMENT ET REPRODUCTION N. Dejucq B. Jégou - LIGNEES GERMINALES NORMALES ET PATHOLOGIQUES 1 HUMAINS ANIMAUX C. Pineau HUMAINS POPULATIONS EPIDEMIOLOGIE - RECHERCHES EPIDEMIOLOGIQUES SUR L'ENVIRONNEMENT ET LA REPRODUCTION 4 S. Cordier - RESEAUX TRANSCRIPTIONNELS DANS LA GAMETOGENESE ET LES CANCERS 2 M. Primig

Santé, Environnement, Travail Création en 2009 de l’Institut de Recherche en Santé, Environnement, Travail   Partenaires : Inserm + UR1 + EHESP + UAG + CHU Rennes + CHU Pointe-à-Pitre Périmètre : Bretagne, Antilles-Guyane Echelle NATIONALE & INTERNATIONALE

? ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION PÉRIODES & FENETRES D’EXPOSITION Action sur les cellules germinales Paternelle Maternelle Pré-conceptuelle Conception ////////////////// 1er trim. Teratogénicité Prénatale Postnatale Naissance Allaitement

?

DETERIORATION OR NO DETERIORATION THAT IS THE QUESTION… LA QUALITE SPERMATIQUE DETERIORATION OR NO DETERIORATION THAT IS THE QUESTION…

Mardi 28 Novembre 2008

VARIATION SECULAIRE DE LA CONCENTRATION SPERMATIQUE META-ANALYSE 1938-1990 : 61 publications 15 000 hommes 1940 113x106/ml 1990 66x106/ml (Carlsen and al., 92)

ETUDE RETROSPECTIVE A PARTIR DES DONNEES D’UN LABORATOIRE

Concentration spermatique de donneurs parisiens (Million/millilitre) 1973: 89M/ml 1992: 60M/ml par an -2.1% -0.6%: mobilité -0.5%: morphologie Auger et al. 1994

Mean sperm concentration of healthy men throughout the world COUNTRY Finland USA (New York) France Sweden Great Britain Norway USA (California) Greece Nigeria Tanzania Libya Thaïland No 238 400 809 63 104 51 221 114 53 120 1500 1351 100 307 Mean concentration (x106/ml) 133.9 131.5 102.9 99.1 91.3 89.0 72.7 72.0 71.2 66.9 65.0 60.0 54.7 52.9 Authors Vierula et al. Fisch et al Schwartz et al Osser et al Badenoch et al Aabyholm Panidis et al Lapido Kirei Sheriff Auger et al. Osegbe et al Aribarg et al Year 1996 1983 1989 1981 1984 1980 1987 1995 1986 Adapted from Auger & Jouannet, Andrology 1998; 8: 9-24

Variations géographiques ? Variations géographiques

NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES (106) Moyenne géomètrique pour un homme de 30 ans ayant un délai d ’abstinence de 4 jours Jorgensen et al 2001

Concentration moyenne de spermatozoïdes de partenaire de femmes enceintes Valeurs non ajustées Minneapolis 98.6 New York 102.9 Los Angeles 58.7 80.8 Columbia Swann et al, 2003

Auger et CECOS 1997 300 250 Nombre de spermatozoides (x 106/ml) 200 50 100 150 200 250 300 Lille Rennes Paris Tours Caen Bordeaux Toulouse Grenoble Auger et CECOS 1997

LE BAROMETRE SPERMATIQUE MONDIAL Variations géographiques Helsinki Oslo Edinburgh Münster Gand -3,1 % Seattle New-York Paris ? Philadelphia Rennes Athens -1,5 % Pisa Tel Aviv Keio Los Angeles Sfax ? ? Sydney Towns where a decline has been noted Towns where no decline has been noted

? LA FERTILITE EST-ELLE EN PERIL

NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES (106) Moyenne géomètrique pour un homme de 30 ans ayant un délai d ’abstinence de 4 jours Jorgensen et al 2001

Délai nécessaire à concevoir dans les 4 villes européennes Valeur moyenne du DNC : 3,8 mois, médiane : 2 mois 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 MOIS Taux cumulatif de grossesse (%) Turku Copenhague Edimbourg Paris 79,1% des couples ont conçu en 6 mois à Paris contre 83,1%, 82,8% et 83,0% à Turku, Copenhague et Edimbourg Jensen et al 2001

[1500-2000 spermatozoïdes par battement de coeur] Un déclin spermatique de 20-50 % ne signifie pas nécessairement une baisse de la fertilité ! [1500-2000 spermatozoïdes par battement de coeur]

HAUT Classe d’hommes à la concentration haute BAS Classe d’hommes à la concentration basse

Probabilité de grossesse à l’issue d’un cycle (%) AMP % Concentration spermatique, millions/ml Bonde et al.: Lancet, 1998.

RISQUE D’AUGMENTATION DU RECOURS A L’AMP

INDICATEURS DES EVOLUTIONS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME Production spermatique Production de testosterone

Crude mean TT concentrations, by MMAS study wave (T1, T2, T3) with confidence bands (dotted lines). Estimates are obtained from a generalized additive model with a lowess smoothing term. (Travison et al., 2007)

INDICATEURS DES EVOLUTIONS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME Production spermatique Production de testosterone Cancer du testicule

CANCER DU TESTICULE ”Association of Nordic Cancer Registries” and ”Cancer in Germany”

Evolution incidence cancer testis région Midi-Pyrénées 1.27 à 3.04/100000 de 1980 à 1999  + 5.7%/an Walschaerts et al. 2008

Augmentation de l’incidence du cancer testis Map of Europe showing indence rate of testicular cancer and the annual increase in incidence Huyghe et al. 2006

INDICATEURS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME Production spermatique Production de testostérone Cancer du testicule Cryptorchidie

Cryptorchidie ? Testicule(s) non descendu(s) Position normale des testicules Pénis

EVOLUTION DE LA CRYPTORCHIDIE Canada Canada (Alberta) Canada (Ontario) U.S. (Atlanta,GA) United States Rate per 10 000 total births Year of birth (L. J. PAULOZZI , 1999)

Pesticides & cryptorchidie : (Garcia-Rodriguez et al., 1996) association possible (Garcia-Rodriguez et al., 1996) Taux d’orchidopexie / 10 000 < 3.00 3.00 - 4.12 >4.12 Niveau d’utilisation de pesticides 0 1 2 3

INDICATEURS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME Production spermatique Production de testosterone Cancer du testicule Cryptorchidie Malformations génitales:hypospadias

Hypospadia ?

EVOLUTION DE L’HYPOSPADIAS Atlanta, GA Atlanta (severe) California (severe) Nationwide Canada Canada (Alberta) Canada (Ontario) U.S. (Atlanta,GA) United States Rate per 10 000 total births Year of birth (L. J. PAULOZZI , 1999)

Taux d’interventions chirurgicales pour Hypospadias en France Etude à partir des données du PMSI 1998 - 2001 Pascal et al 2004

SIGNAUX D’ALARME ALLUMES … CHEZ L’HOMME SIGNAUX D’ALARME ALLUMES …

?

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION  Cancer du sein  Endométriose ? Puberté + précoce

PUBERTE PRECOCE Premières règles

Développement des seins PUBERTE PRECOCE Développement des seins A 7 ans entre 1997 et 2007 1/10 (x2) 1.5/10 2.5/10 (stable) Facteurs génétiques Facteurs nutritionnels Facteurs environnementaux

CHEZ LA FEMME INDICATEURS “TENUS”

? LES CAUSES

FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION PHYSIQUES Radiations Chaleur… BIOLOGIQUES - MST FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX SOCIO-CULTURELS Drogues Stress… CHIMIQUES Divers…

La perturbation endocrinienne LE « BIG BANG » USA EUROPE La perturbation endocrinienne 1991 Le déclin spermatique 1992 54

International program on Chemical Safety, DEFINITION “Une substance exogène ou un mélange qui altère la/les fonction(s) du système endocrinien et par voie de conséquence cause un effet délétère sur la santé d’un individu, sa descendance ou des sous-populations.” International program on Chemical Safety, WHO, 2002 55

LA TRAGEDIE DU DIETHYLSTIBESTROL Anatomie du développement de l'appareil reproducteur Stérilité Cancers de l'appareil reproducteur DES  hypospadias  cryptorchidie Anomalies du spermogramme Cancer du testicule ? Distilbène

PERTURBATEURS ENDOCRINIENS Hormones naturelles Phytohormones Hormones synthétiques Produits phytosanitaires Autres produits chimiques Médicaments …

LE POSTULAT DE SHARPE & SKAKKEBAEK « Les anomalies observées résultent d'une altération du développement gonadique pendant la vie fœtale »

Exemples de perturbateurs endocriniens

- VIRUS, ENVIRONNEMENT ET REPRODUCTION GROUPE D'ETUDE SUR LA REPRODUCTION CHEZ L’HOMME ET LES MAMMIFERES HUMAINS ANIMAUX TOXICOLOGIE - VIRUS, ENVIRONNEMENT ET REPRODUCTION B. Jégou HUMAINS POPULATIONS EPIDEMIOLOGIE - RECHERCHES EPIDEMIOLOGIQUES SUR L'ENVIRONNEMENT ET LA REPRODUCTION S. Cordier

AGRICULTURE INTENSIVE CONSOMMATION DE PRODUITS DE LA MER SITES D’ETUDE BRETAGNE AGRICULTURE INTENSIVE CONSOMMATION DE PRODUITS DE LA MER

LE PROBLEME DES PHTALATES Rennes LE PROBLEME DES PHTALATES

? PHTALATES Produits chimiques apparentés à l’acide phtalique Plastifiants des matières plastiques pour les rendre souples Les cosmétiques sont leur deuxième domaine d’application Biodégradables mais peuvent persister plus longtemps dans certains milieux Utilisés depuis 50 ans et produits à 3 millions de tonnes/an

TEXAS Orchidectomy from prostate cancer patients 3 mm3 explants Ketoconazole 10-5M Or MEHP / DEHP 10-4 or 10-5M Testosterone and precursors RIAs permeable membrane 0.3 µM Steroidomics (GC-MS/MS) q-PCR Micro-arrays Immunohistochemistry 2 explants/insert 1 ml medium 34°C, 95%02, 5% CO2 65

Quels facteurs environnementaux ? ÉTUDE PÉLAGIE BRETAGNE (Influence de l’Environnement sur la Grossesse) S. Cordier & son équipe Quels sont les risques de l’environnement sur la reproduction des populations ? Quels facteurs environnementaux ? Pesticides, solvants, métaux lourds … Quels troubles ? Anomalies du développement intra-utérin ou postnatal de l’enfant

Cohorte mères-enfants Pélagie Etude PELAGIE Cohorte mères-enfants Pélagie  3421 femmes enceintes Ille-et-Vilaine, Finistère, Côtes d’Armor 2002-2005 S. Cordier

Recueil d’informations Etude PELAGIE Recueil d’informations S. Cordier

Recueil d’informations Etude PELAGIE Etude PELAGIE Recueil d’informations Dosages chimiques (biomarqueurs d’exposition) - insecticides organophosphorés et aux herbicides éthers de glycol et aux solvants chlorés insecticides organochlorés, PCBs et composés bromés métaux lourds S. Cordier

Consommation de produits de la mer Etude PELAGIE Etude PELAGIE Consommation de produits de la mer et grossesse 70

Principaux résultats (1) Consommation maternelle de produits de la mer et issues de grossesse Principaux résultats (1) Fréquence mensuelle consommation de produits de la mer : 7,6 fois par mois en moyenne 4,6 fois par mois pour le poisson 3,0 fois par mois pour les autres produits de la mer(coquillages et crustacés) S. Cordier 71

Principaux résultats (2)‏ Consommation maternelle de produits de la mer et issues de grossesse Principaux résultats (2)‏ Réduction du risque de RCIU avec l’augmentation de la consommation de poisson: Consommation < une fois par mois référence <= 1 fois par semaine OR = 0.7 (0.4-1.2) >= 2 fois par semaine OR = 0.6 (0.3-1.0) Augmentation du risque de RCIU avec l’augmentation de la consommation de coquillages et crustacés: Consommation < une fois par mois référence <= 1 fois par semaine OR= 1.3 (0.8-2.1) >= 2 fois par semaine OR = 2.1 (1.1-4.1) Ajustement sur tabac, alcool, taille, IMC et âge de la mère, statut marital, niveau d’éducation, parité, diabète, sexe de l’enfant‏ S. Cordier 72

Etude PELAGIE Etude PELAGIE Expositions professionnelles maternelles aux solvants et malformations congénitales 73

Contexte Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales Contexte Solvants organiques, très largement répandus, notamment dans l’environnement professionnel: peintures, encres, colles, produits de nettoyage… Plusieurs études suggèrent un effet sur la survenue d'avortements spontanés, de malformations congénitales, sur la croissance foetale 74

Principaux résultats Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales Principaux résultats Augmentation du risque de malformations congénitales avec l’exposition professionnelle de la mère aux solvants en début de grossesse * Odds ratio ajusté sur l’âge maternel, la consommation de tabac et d’alcool et le niveau d’études en particulier les fentes orales (lèvres/palais), malformations urinaires, malformations de l’appareil génital du garçon S. Cordier 75

Expositions environnementales et développement intra-utérin Etude PELAGIE Etude PELAGIE Expositions environnementales aux pesticides et développement intra-utérin 76

Les 52 molécules recherchées dans les urines Exposition aux pesticides et développement intra-utérin Exposition aux pesticides Les 52 molécules recherchées dans les urines Usage agricole en Bretagne entre 2002 et 2005 Usage par les collectivités (voiries, …), ou à domicile (sur les plantes, contre insectes, …) Herbicides Triazines: atrazine, simazine + leurs principaux produits de dégradation (interdits en 2003 mais persistants dans l’environnement) Herbicides Amides: alachlore, métolachlore, acétolachlore + leurs principaux produits de dégradation Insecticides Organophosphorés: chlorpyrifos, dichlorvos, fenthion, parathion, malathion, phoxim, phorate, etc… + leurs principaux produits de dégradation Insecticide Carbamate: propoxur et son principal métabolite S. Cordier à suivre… 77

Etude PELAGIE À suivre… Les premiers résultats Consommation de produits de la mer pendant la grossesse et issues de grossesse (cf.lettre d’information) Expositions professionnelles maternelles aux solvants et risque de malformations congénitales (en cours de publication) Analyses en cours portant sur Les pesticides Les sous-produits de la chloration de l’eau Les composés chlorés (PCBs) et bromés (retardateurs de flamme bromés) Les métaux lourds À suivre… 78

AUTRES ETUDES : Guadeloupe Cohorte Ti-moun Cancer de la Prostate Rat / Homme

Cancer de la Prostate Contexte Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent en Guadeloupe et en Martinique. Guadeloupe et Martinique subissent une pollution environnementale au chlordécone depuis le milieu des années 70, entrainant une contamination des populations. Le chlordécone est un insecticide organochloré de type perturbateur endocrinien.

Cancer de la Prostate Objectif principal Répondre à la question suivante: L’exposition au chlordécone augmente t-elle le risque de survenue du cancer de la prostate ?

Quel est le risque de survenue du cancer de la prostate en fonction du niveau d’exposition ? L’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de survenue du cancer de la prostate. L’augmentation du risque n’est statistiquement significative chez les hommes les plus exposés, c’est-à-dire lorsque les concentrations en chlordécone sont supérieures à 1 microgramme par litre de sang.

Cette augmentation du risque est-elle distribuée de manière homogène au sein de la population ? L’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de survenue de la maladie chez les patients ayant déclaré des antécédents familiaux de cancer de la prostate. L’augmentation du risque est statistiquement significative chez les hommes les plus exposés.

Cette augmentation du risque est-elle distribuée de manière homogène au sein de la population ? L’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de survenue de la maladie chez les hommes ayant résidé plus d’un an dans un pays industrialisé. L’augmentation du risque est statistiquement significative chez les hommes les plus exposés.

Cancer de la Prostate Conclusion n° 1 L’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de survenue du cancer de la prostate. Cette augmentation de risque est significative chez les hommes ayant été les plus exposés.

Deux groupes apparaissent à risque : Cancer de la Prostate Conclusion n° 2 Deux groupes apparaissent à risque : Ceux qui ont des antécédents familiaux de cancer de la prostate: - Facteurs héréditaires - Environnement commun aux membres d’une famille Ceux qui ont séjourné antérieurement plus d’un an dans un pays industrialisé: - Co-exposition à d’autres agents (pollution) - Adoption de modes alimentaires à risque

Cancer de la Prostate Conclusion n° 3 Cette étude suggère fortement l’existence d’un lien entre l’exposition au chlordécone et la survenue du cancer de la prostate. De présomption « d’innocence » on est passé à une présomption de « culpabilité ».

Cancer de la Prostate Conclusion n° 4 L’exposition au chlordécone ne peut en aucune manière expliquer la totalité des cas de cancer de la prostate. Le chlordécone pourrait expliquer un certain nombre de cas parmi les 1000 nouveaux cas enregistrés chaque année en Guadeloupe et Martinique. L’exposition au chlordécone apparait comme un facteur de risque supplémentaire

PESTICIDES & FAUNE SAUVAGE EN GUADELOUPE Rattus norvegicus DRY COASTAL FOREST SUGAR CANE TROPICAL FOREST Rattus rattus Herpetes javanicus Mus musculus BANANA FIELD GUADELOUPE

Disponible depuis le 28 août 2009