Du virus de la grippe à la pandémie grippale MC Nicand, HIA Val de Grâce 18/03/09

H5N1? Virus pandémique? Émergence de nouveaux sous types chez l’homme naïf Souche virulente Relation AP- hôte:Transmission interhumaine efficace, non maitrisée Disponibilité d’un vaccin humain

AGENT PATHOGENE: virus grippaux

Structure des virus grippaux Neuraminidase Hémagglutinine Patrimoine génétique : ARN simple brin, négatif segmenté Protéine M2 (Type A seulement)

Hémagglutinine: 16 HA Sous-types Humains Porcs Chevaux Oiseaux H1 + - (+) H6 H7 H8-H16 (H9+)

Neuraminidase: 9 NA N1 + + - + N2 + + - + N3 - - - + N4 - - - + N5 - - Sous-types Humains Porcs Chevaux Oiseaux N1 + + - + N2 + + - + N3 - - - + N4 - - - + N5 - - - + N6 - - - + N7 - - + + N8 - - + + N9 - - - +

Nomenclature des virus grippaux Sous-type A/Hong Kong/5/97 (H5N1) Numéro de cahier. Neuraminidase Type Lieu d’origine Année d’isolement Hémagglutinine B/Beijing/184/93

Mécanismes de variation des virus grippaux Les Mutations ponctuelles -> glissements (drift) -> épidémie (A/B) Les Réassortiments -> cassures (shift) -> pandémie (A) Accumulation de mutation d’adaptation: transmission directe de virus aviaires à l’homme

Évolution moléculaire H5N1chez les oiseaux HA NP

? Reassortiment Humain virus Avian virus A(H5N1) Nouveau virus reassortant

Pandémie H2N2 (1957) PB1 HA NA A(H1N1) Virus

Accumulation de mutation d’adaptation ( H1N1)

Diversité génétique H5N1 Plos 2008

Adaptation du virus H5N1 à l ’hôte Émergence de facteur de virulence

Liaison du virus grippal au récepteur cellulaire SA  2,6 SA  2,3

x H5N1 dans voies resp basses: faible efficacité transm interH Concentration x H5N1 dans voies resp basses: faible efficacité transm interH

Facteurs de virulence H5N1 Site de clivage de HA et enzymes responsables du clivage N C HAo HA1 HA2 Fusion protein Enzyme cleavage site Virus aviaires hautement pathogènes (H5N1)  Virus humains Virus aviaires faiblement pathogènes

Dissémination du virus

Circulation des souches H5N1/oiseaux clade 1 clade 2

Emergence d’autres virus à potentiel pandémique?

Passage direct de virus aviaires à l’homme H9N2: A/HK/99 1998: province de Guangang (Chine): 9 cas humains 1999: 2 cas humains Récepteur SA  2-6 (tropisme humain) Enquête sérologique chez les hommes: AC anti A/HK/99: 4% des donneurs de sang chez porcs: H9N2 Possibilité de réassortants? H7N7:A/Seal/Mass/1/80 2003: 89 cas humains au Pays Bas ( conjonctivites)

Prévention

Masques médicaux

Masques FFP2-FFP3

Hygiène des mains

Vaccins grippaux en Europe: inactivated, injectable (TIV) Whole Virus, inactivated Split virion inactivated Vaxigrip®/mutagrip® SP-MSD Immugrip ® PierreFabre Fluarix® GSK Previgrip® Chiron Sub-unit Surface antigens Virosomal Influvac ® Solvay Fluvirine® Evans vaccines Agrippal® Chiron Gripguard® Chiron Diapos réalisées par Catherine Weil-Olivier

Large particle fine mist spray Vaccin grippal nasal vivant inactivé Cold adapted Large particle fine mist spray 1 spray 2 fois à 4 semaines d’intervalle Temperature Sensitive, Attenuated

LAIV New Wild Type Strain Plasmids Master Donor Virus Plasmids PB1 NP PA PB2 M NS HA NA Electroporate Vero Cells Only One Possible Combination 6:2 Master Virus Strain Hemagglutinin and Neuraminidase Genes from Wild Type for immunity Six MDV genes: Cold adapted, Temperature sensitive, Attenuated, 19 amino acid changes

Menace de pandémie grippale H5N1

N= 411 Décès: 256

Période interpandémiqueue Phases 1 - 2 Phases 3 - 5 Temps Phases OMS 2005 Phases OMS 2008 Phases 1-3 * Période interpandémiqueue Alerte pandémique Pandémie 4 5 - 6

Vaccins H5N1 - prépandémiques - pandémiques

Vaccins (pré)pandémiques dirigés contre le virus grippal A H5N1 enregistrés auprès de EMEA (à la date du 20/10/08)     Nom du vaccin Principe actif virus Quantité d’hémagglutinine Date d’enregistrement auprès de EMEA Vaccin prépandémique PREPANDRIX® (GSK) Virion fragmenté inactivé, adsorbé sur adjuvant AS03 H5N1 de clade 1 A/Vietnam/1194/2004 3.75 µg AMM 14/05/08 Vaccins pandémiques DARONRIX (GSK) Virion entier cultivé sur œuf embryonné, adsorbé sur hydroxyde d’alumine 15 µg AMM 21/03/07 FOCETRIA (Novartis) Antigènes de surface cultivé sur œuf embryonné , adsorbé sur MF59 7.5 µg AMM 02/05/007 PANDEMRIX (GSK) AMM 20/05/08

Vaccin prépandémique H5N1 AMM 18-59 ans 2 doses (IM) à 3 semaines d’intervalle Recommandations (www.hcsp): Ministère de santé Comité de lutte contre la grippe DGS

Recommandations vaccinales en France Stade 3: Sur territoire Français: Personnels des laboratoires avec Afssaps à manipulation H5N1 Professionnels de filière avicole si non maitrise des foyers épizootiques En dehors du territoire Français: À titre individuel, en fonction des activités stade 4 de OMS: nouvelles recommandations

Production mondiale de vaccins grippaux Millions doses 1600 ? 1400 1200 1000 800 600 400 200 2006 2008 2011

Pour en savoir plus….. www.grippe-aviaire.gouv.fr www.hcsp