Traitement de substitution ADDICTION AUX OPIACES Traitement de substitution

ADDICTIONS C’est un sujet d’actualité car il représente un véritable problème de santé publique

Rappel de la définition du DSM IV de l’addiction Mode d'utilisation inadapté d'une substance conduisant à une altération du fonctionnement ou une souffrance, cliniquement significative, caractérisé par la présence de trois (ou plus) des manifestations suivantes, à un moment quelconque d'une période continue de 12 mois

Rappel de l’addiction du DSM IV 1. TOLERANCE : besoin quantité plus importante pour effet désiré – effet moindre en cas d’utilisation continue 2. SEVRAGE : syndrome de sevrage – même substance utilisée pour soulager et prévenir ce symptôme 3. SUBSTANCE PRISE : quantité plus importante et durée plus longue que prévue 4. DESIR PERSISTANT/ EFFORT INFRUCTUEUX pour diminuer ou contrôler l’utilisation du produit 5.beaucoup de TEMPS passé pour obtenir ou utiliser la substance 6. Diminution ou abandon des ACTIVITES SOCIALES/PROFESSIONNELLES/LOISIR 7. Poursuite de l’intoxication de la substance malgré la connaissance du problème physique ou psychique causé par cette substance

HISTORIQUE

HISTORIQUE L’histoire des addictions aux opiacés commencent dans les années 1970 avec le retour des soldats d’Indochine. Beaucoup d’entre eux sont devenus héroïnomanes. 31/12/1970: loi votée où l’usager de drogue est considéré comme un délinquant s’exposant à des peines de prison Opposition avec la vision médicale où celui-ci est un malade qu’il faut soigner.

HISTORIQUE A cette époque en France une seule vision: La seule possibilité est une sevrage avec ABSTINENCE COMPLETE. Si celui-ci n’est pas possible, le drogué est incurable. Aux Etats-Unis , la politique autorise des traitements substitutifs par méthadone. Buts: diminution ou arrêt des drogues illicites, diminution de la criminalité, meilleur santé physique et psychique des patients ainsi qu’une réinsertion sociale.

HISTORIQUE 1980 : apparition du « SIDA » avec atteinte des héroïnomanes par échanges de seringues 1987 : décret BARZACH autorisant la vente de seringues sans ordonnances 1989 : illégalement, Médecins du Monde crée un programme d’échange de seringues (devant l’augmentation du VIH) 1994 : Loi WEIL autorise légalement le programme d’échange de seringues

HISTORIQUE 1995: changement de mentalité des politiques devant l’épidémie du VIH : POLITIQUE DE REDUCTION DES RISQUE DE TRANSMISSION Début de la prescription de la Méthadone dans les Centres de Soins Spécialisés pour les Toxicomanes (CSST) 1996 : mise sur le marché de la buprénorphine haute-dose Les deux molécules ont des conditions de prescription strictes et différentes.

DISTINCTION Drogues Substance de substitution Illicite Licite Achetée / Procurée Prescrit Action courte ( ½ vie héroine 3- 10 min) Action longue ( ½ vie Méthadone 36-48h, Buprénorphine 2-5h) Nasale / IV Orale/ Subliguale Usage non contrôlé - pas de vie sociale satisfaisante Usage controlé – Réintégration sociale

HISTORIQUE La politique de substitution ne s’est jamais voulue être une politique de légalisation des drogues Parallèlement : apparition d’un trafic et mésusage des MSO (médicaments de substitutions des opiacés) Ce trafic touche surtout la buprénorphine haut- dosage

Précisions sur le détournement d’usage et trafic poly consommation des psychotropes ( BZD +++ ) conso associée avec cocaïne ++ et héroïne usage IV décès par overdoses Trafic : acquisition et revente illicite rédaction de fausses ordonnances nomadisme médical

Mise en place d’une politique plus attentive Collaboration des centres d’évaluation Informations sur la pharmaco-dépendence Assurance maladie Organisme de surveillance des tendances récentes des nouvelles drogues (TREND) D’OÙ LE RENFORMECEMENT DE LA LEGISLATION CONCERNANT LES MSO

LEGISLATION

législation circulaire DGS 4 du 11/01/1995 Autorisation de prescription de méthadone dans CSST ( plus de cadre de recherche) Crédits possibles Chaque patient dépendant peut en bénéficier, plus besoin d’attendre un délai de 5 ans !! circulaire DGS/SP3/95 n°29 du 31/03/1995 Confirme l’AMM de la méthadone avec des ordonnances des CSST

législation loi du 31/3/1999 :Redéfinit les conditions de prescriptions Ordonnance sécurisée sur un papier non lazuré Ecriture en toutes lettres Durée de 14 jours avec un délivrance de 7 jours de produits maximum. Le nom du pharmacien en ville délivrant les MSO doit être inscrit sur l’ordonnance

LEGISLATION circulaire DGS/DHOS n°2002/51 du 30/01/2002 Objectifs : Prescription des MSO possible à la fois dans les CSST et par les médecins exerçants dans un établissement de santé sauf les services d’urgences. Objectifs : favoriser l’insertion dans un processus thérapeutique faciliter un suivi médical stabiliser la consommation de drogues illicites insertion sociale

LEGISLATION Toutes ces législations autorisent le traitement de substitution pour des personnes de plus de 15 ans volontaires et avec dépendance majeure et avérée à un produit OPIACE. En effet le cannabis et la cocaïne ne sont pas concernés. Depuis 1995 le traitement de substitution est aussi accessible aux pénitentiaires via l’UCSA et SMPR

MISE EN ROUTE DU TRAITEMENT ET PHARMACOLOGIE Psychopharmacologie de la récompense et de l’abus de drogues

Psychopharmacologie de la récompense et de l’abus de drogues Définition pharmacologique de la dépendance: État physiologique de neuroadaptation produit par l’administration répétée d’une drogue avec nécessité de poursuivre la prise du produit pour prévenir l’apparition d’un syndrome de sevrage

Voie dopaminergique mésolimbique et psychopharmacologie de la dépendance Voie dopaminergique mésolimbique : voie finale commune du renforcement et de la récompense Voie dopaminergique mésolimbique : « centre du plaisir » Dopamine : « neurotransmetteur du plaisir » Afférences de ce système contient des substances naturelles Endorphine ( morphine / héroïne) Anandamide (marijuana) Dopamine ( cocaïne / amphétamine)

Voie dopaminergique mésolimbique et psychopharmacologie de la dépendance Nombreuses drogues dans la natures ont une voie finale commune avec libération de dopamine MAIS cette libération est plus agréable / explosive que les produits naturels Drogues : courtcircuit des neurotransmetteurs cérébraux Stimulation directe des récepteurs Pourquoi chercher le plaisir naturellement alors que l’on peut en atteindre un plus intense, plus rapide et plus accessible avec des drogues ?

Voie dopaminergique mésolimbique et psychopharmacologie de la dépendance Phénomène de récompense induit par les drogues provoque un afflux important de dopamine au niveau du « site dopaminergique 2 post-synaptique mésolimbique » Le risque de devenir drogué dépend du nombre de récepteurs 1. Nb restreint de récepteurs: La consommation de la substance a peu d’effet. Mais l’effet de récompense augment avec l’augmentation de la dose Donc risque important 2. Nb de récepteurs élevé: Effet désagréable Donc la personne est peu tentée d’en reprendre

Psychopharmacologie des opiacés Opiacés : actif sur récepteurs mu, kappa et delta Encéphale synthétise des substance opiacé-like endogènes Peptides dérivés de la Pro-opio-mélano-cortine (POMC) Les pro-enképhalines Pro-dynorphine Opiacés exogènes Antalgiques (codéine / morphine) Toxicomanie (héroïne) = agoniste récepteur µ ++

Psychopharmacologie des opiacés : opiacé-like endogènes

Psychopharmacologie des opiacés: opiacés exogènes

Psychopharmacologie des opiacés Effets de la prise d’opiacés: Euphorie intense et brève Suivie d’un sentiment profond de quiétude ( parfois plusieurs heures) Puis somnolence(« nodding ») Variations de l’humeur Assombrissement mental Apathie Ralentissement moteur

Psychopharmacologie des opiacés Effets aigus : peuvent etre inversés par les antagonistes entrant en compétition avec la drogue ( Naltrexone, nalaxone) Consommation chronique : tolérance/dépendance Adaptation des récepteurs aux opiacés très facile Rapidement : augmentation de la dose pour diminuer la douleur et parvenir à l’euphorie recherchée Apparition d’un syndrome de sevrage à l’arret de l’administration chronique. Avec le temps : différence entre la dose inductrice d’euphorie et celle de l’overdose s’amoindrit +++

Psychopharmacologie des opiacés: Syndrome de sevrage Dysphorie Besoin d’une nouvelle dose de drogue Irritabilité Signes d’hyperactivité du SNA ( tachycardie, sueurs, tremblements) Sensations très mal vécues par l’opiomane qui veut trouver une nouvelle dose Donc au départ de la consommation: recherche d’euphorie Cette consommation se termine par une quête d’évitement du sevrage

Psychopharmacologie des opiacés Avant l’achèvement des mécanismes neuroadaptatifs ( désensibilisation des récepteurs) il existe une alternance fonction normale / intoxication Après l’adaptation et l’installation de la dépendence : plus vraiment d’euphorie mais des périodes avec et sans sevrage.

Psychopharmacologie des opiacés Les récepteurs aux opiacés peuvent revenir à la normal si on arrête tout apport de drogue. Cet arrêt est difficilement toléré Possible introduction autre opiacé : Méthadone PO Agoniste partiel des récepteurs µ : buprénorphine RMQ : de la nalaxone peut être donner avec la buprénorphine pour éviter la prise IV de cette molécules , le mécanisme d’action étant différent

Objectifs des traitements substitutifs Objectifs de la personne dépendantes aux opiacés soulager un état de manque douloureux ; assurer une gestion personnelle de la dépendance ; diminuer, voire cesser la consommation des opiacés illicites en s'accommodant du maintien de la pharmacodépendance de substitution ; parvenir à une abstinence complète d'opiacés, y compris de tout MSO ; parvenir in fine à la résolution complète de toute problématique de mésusage de substances psycho-actives.

Objectifs des traitements substitutifs Objectifs des personnels de santé la réponse à court terme à la souffrance physique et morale, parfois dans l’urgence la prise en charge de la dépendance aux opiacés avec trois objectifs Diminuer et si possible arrêter la consommation des opiacés illicites dans une perspective de réduction des risques en s'accommodant du maintien de la pharmacodépendance, Aboutir à une abstinence complète d'opiacés illicites : le traitement est conçu alors comme une étape vers le sevrage de toute substance opiacée ; Aboutir in fine à l'abstinence complète de toute substance psycho-active illicite et de tout MSO, ce qui demande une évolution personnelle, du temps et un accompagnement.

METHADONE ET BUPRENORPHINE Indication – posologie et mode d’administration- mise en garde- précaution d’emploi- grossesse / allaitement – interactions médicamenteuses

METHADONE Indication Contre-indications Traitement substitutif des pharmacodépendance majeure aux opiacés Contre-indications Moins de 15 ans Insuffisance respiratoire grave Hypersensibilité au produit et ses excipients Traitement concomitant par un agoniste-antagoniste de la morphine

METHADONE Posologie- Mode administration Sirop : 1ere dose dépend du niveau de la dépendance ( 20-30 mg) Au moins 10h après la dernières prise d’opiacés Augmentation progressive jusqu’à 40-60 mg en 1-2 semaines La dose d’entretien obtenue par augmentation de 10 mg/S – environ 60-100mg/j La prise est quotidienne Quand la dose est stable et efficace , relai par des gélules

METHADONE Mise en place du traitement : contraintes de la prise en charge : venir régulièrement dans l'établissement de santé ou au centre de traitement, se soumettre à des analyses urinaires périodiques de contrôle. Une première analyse urinaire vérifiera la réalité d'une consommation récente d'opiacés et l'absence de prise de méthadone Ce contrôle urinaire permet de s'assurer qu'un même patient ne bénéficie pas de deux suivis avec prescription de méthadone.

METHADONE Suivi du traitement : Analyse urinaire : 1-2 x/Semaine pendant 3 mois Puis 2x/Mois Substances recherchées à la demande du prescripteur Méthadone Opiacés naturels / synthèse Alcool Cocaïne Amphétamines et dérivés Cannabis LSD

METHADONE Suivi du traitement : Coordination médecin CSST / Médecin de ville Médecin CSST oriente sur décision de la commission des traitement substitutifs vers un médecin de ville Le médecin de ville est choisi en accord avec le patient Au moment du relais Ordonnance du prescripteur initiale porte le nom du médecin de ville Le médecin de ville et le patient choisissent un pharmacien Le médecin contact le pharmacien par téléphone Le nom du pharmacien est écrit sur l’ordonnance

METHADONE Conditions d’arrêt du traitement : Décroissance posologique très progressive Un intervalle d'au moins une semaine entre chaque diminution (de 1 à 5 mg) de la posologie. Prudence pendant toute cette période et suivi sera rapproché Détecter tout symptôme clinique évoquant un syndrome de sevrage à compenser immédiatement par un retour au palier posologique précédent Détecter reprise des conduites addictives, qui serait incompatible avec la poursuite du traitement par la forme gélule

METHADONE Mise en garde : À chaque consultation verifier l’absence d’injection et le succès du traitement Succès dépend : de la posologie, des mesures médico-psychiatriques et des mesures socio-éducatives L’arrêt brutal déclenche un syndrome de sevrage et diminue la tolérance acquise ( donc reprise du processus au départ) Chez le non-dépendant / personne naïve : risque létale pour dose ≥ 1 mg/ kg

METHADONE Mise en garde Le principale risque : ALLOGEMENT DU QT – TORSADE DE POINTE ATCD allongement QT ATCD familiaux de mort subite Pathologie cardiaque évoluée Médicament allongeant le QT concomitant Ne pas dépasser dose > 120 mg/j Contient du saccharose ( intolérance au fructose ) et lactose ( galactosémie congénitale )

METHADONE Grossesse : Allaitement : Méthadone possible (bénéfice>risque) Dose parfois plus élevée pour obtenir équilibre La prise chronique au 3ème trimestre : risque de syndrome de sevrage aux opiacés chez le nouveau-né Allaitement : Passage dans le lait Allaitement dépend du rapport bénéfice/risque

METHADONE Effets secondaires Surdosage : Chez le dépendant : euphorie, vertige, somnolence, nausée, constipation, vomissements, sédation, hypersudation, dysurie, œdème Chez le non dépendant : effet similaire de la morphine Les plus sévères : dépression respiratoire, hypoPA, arrêt respiratoire, choc, arrêt cardiaque Surdosage : Myosis – bradypnée – dépression respiratoire – OAP – somnolence – hypoPA jusqu’au coma – bradycardy – apnée – décès Traitement symptomatique de l’insuffisance respiratoire et de l’hypoPA Si risque vital : injection opiacés antagonistes ( Nalaxone) Prendre en compte durée d’action méthadone 36-48h

BUPRENORPHINE Indication Contre-indications Traitement substitutif des pharmacodépendance majeure aux opiacés Contre-indications Hypersensibilité à la Enfant de moins de 15 ans. Insuffisance respiratoire sévère. Insuffisance hépatique sévère. Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens. Méthadone, analgésiques morphiniques de palier III

BUPRENORPHINE Posologie – mode administration !!! Profil d’agoniste partiel moléculaire des récepteurs µ aux opiacés ( risque de déclencher un syndrome de sevrage) Sublingual: seule voie efficace et bien tolérée Dose initiale 0,8-4 mg/j en 1 prise Attendre au moins 4h après la dernière prise d’opiacés Chez le patient recevant de la méthadone , diminuer au préalable la dose à 30mg/j ( mais risque de syndrome de sevrage) Adaptation de posologies : augmentation progressive jusqu’à la dose minimale efficace Posologie moyenne 8mg/j mais possible jusqu’à 16 mg/j ( dose max) Délivrance quotidienne recommandée pendant l’instauration du traitement

BUPRENORPHINE Mise en garde : Risque d’utilisation détournée À l’arrêt : syndrome de sevrage retardé Dépression respiratoire surtout quand associé à BZD Atteinte hépatique / hépatite : surtout retrouvée avec les mésusages notamment l’injection IV Serait lié à la toxicité mitochondriale Plus fréquent quand atteinte mitochondriale préalable ( génétique, VHC, OH, médicaments …) peut induire un syndrome de sevrage si dans les 4h suivant une prise d’opiacés Sur la liste des substances dopantes Contient du saccharose et du lactose

BUPRENORPHINE Précaution d’emploi : Grossesse : Allaitement : Asthme – insuffisance respiratoire Insuffisance rénale ( elimination rénale dans 20% des cas) Insuffisance hépatique Adaptation prudente des posologies des inhibiteurs du CYP3A4 Grossesse : Pas de risque de malformations Possible durant la grossesse mais risque de syndrome de sevrage néonatal Posologies plus importantes Allaitement : Passage dans le lait de la buprénorphine et de ses métabolites

BUPRENORPHINE Intéractions médicamenteuses Effets indésirables Contre-indication : des analgésiques morphiniques et méthadone ( diminue effet par blocage compétitif des récepteurs) Déconseillé : alcool et BZD Médicaments intéragissants avec CYP3A4 Inhibiteurs CYP3A4 : inhibiteur de la protéase (VIH), antifongiques azolés Inducteurs CYP3A4 : phénobarbital, carbamazépine, phénytoine, rifampicine … Effets indésirables Hallucinations, insomnie, céphalées, malaise, hypoPA, dépression respiratoire, constipation, nausée, vomissment, somnolence, sueurs

Méthadone buprénorphine Mode d’action Agoniste Agoniste-antagoniste Dangerosité Risque de surdose mortelle Surdosage accidentel ( enfant) Moindre risque de surdose sauf intéractions ( BZD) pharmacocinétique Variations inter-individuelles importantes( possible dosage plasmatique) Peu de variations d’un sujet à l’autre satisfaction Meilleure Moins d’anxiété Moindre Risque de consommations associées Interactions pharmacodynamiques Dépression du système respiratoire favorisée par médicament dépresseurs respiratoires Agoniste – antagoniste morphinique BZD surtout si forte posologie Autres médicaments dépresseurs respiratoire

METHADONE BUPRENORPHINE Intéractions pharmacocinétiques Induction enzymatique: anticonvulsivant, rifampicine, griséofulvine, antirétroviraux Inhibition enzymatique: IRS ( fluvoxamine), cimétidine Inhibition enzymatique: Surveillance si association antifongiques azolés et inhibiteurs protéasiques Induction enzymatique: anticonvulsivant, rifampicine Toxicité Risque atteinte hépatique ( surtout si prise IV)

Mauvaises utilisations des MSO et facteurs déterminants L’utilisation est dite mauvaise lorsqu’elle n’est pas conforme avec les règles de bon usage définies par l’AMM et figurant dans le résumé des caractéristiques du produit. Utilisation de la buprénorphine par injection IV (13 % à 46 % des personnes traitées par la buprénorphine l’utilisent par injection IV) Complications générales et locorégionales dues à l’injection par voie IV ou pernasale ; Risque de décès associé à la méthadone et/ou aux polyconsommations ; Coprescription BZD + buprénorphine 22 % à 56 % Dévalorisation du traitement pour la personne traitée et son entourage du fait de sa mauvaise utilisation ; Emergence d’une dépendance primaire aux MSO (buprénorphine, voire méthadone).

facteurs de mauvaise utilisation des MSO Facteurs liés aux médecins prescripteurs, choix du cadre de soins (CSST, ES ou médecine de ville) et du MSO respect des modalités de prescription Facteurs liés aux pharmaciens, concernant les modalités de dispensation des MSO ; Facteurs liés aux personnes dépendantes des opiacés motivation pour débuter et suivre le traitement, mauvaise observance du traitement, co-consommations, existence de comorbidités psychiatriques et/ou somatiques, nécessité de l’évaluation préalable de la personne dépendante des opiacés par le médecins prescripteur Facteurs liés à l’offre et l’organisation des soins présence ou non d’un CSST à proximité, isolement ou non du médecin prescripteur Facteurs liés à la qualité de l’alliance thérapeutique personnalisation du projet thérapeutique et des objectifs de soins partagés; Facteurs liés aux médecins-conseils des caisses d’assurance maladie Facteurs liés à la formation, initiale et continue, adaptée aux différents intervenants du champ des addictions.

CONCLUSION : Points positifs des traitements substitutifs ( ANAES 2004) Accès au traitement de substitution En moins de dix ans, le nombre de patients recevant un MSO est passé de quelques dizaines à près de 100 000. Mortalité et morbidité Décès par surdoses à l’héroïne : 5 fois moins entre 1994 et 2002. Grossesse : 3 fois moins de prématurité. Patients « injecteurs » : 6 fois moins entre 1995 et 2003. De 1996 à 2003, près de 3 500 vies ont été sauvées. Situation sociale et insertion Situation sociale : 50% des patients ont une meilleure situation sociale. Infractions à la législation des stupéfiants concernant l’héroïne : 3 fois moins entre 1995 et 2003 Point de vue des usagers Trois patients sur 4 estiment « s’en être sortis » ; plus de 2 sur 3 déclarent une meilleure qualité de vie. Bénéfice en termes de coûts calcul a posteriori des coûts épargnés en 1997 par la politique de substitution de la dépendance aux opiacés : 595 millions d’euros ont été économisés (- 27 % du coût de la consommation de drogues)

CONCLUSION : Points Négatifs des traitements substitutifs ( ANAES 2004) Accès aux soins hétérogène et inégalitaire selon les zones géographiques en termes de choix du MSO et de nombre de médecins prescripteurs et de pharmaciens délivrant des MSO. Accès aux soins des sujets en situation précaire faible. Mauvaises utilisations : Injection IV et sniff de buprénorphine ; Décès par surdose de méthadone ou par potentialisation buprénorphine-benzodiazépines (BZD), notamment chez les injecteurs de BHD ; Primodépendance à la buprénorphine. Marché parallèle de MSO : seulement 6 % des consommateurs sont à l’origine de 25 % des quantités remboursées. Maintien ou renforcement de consommations parallèles (alcool, BZD, cocaïne, etc. ). Peu d’impact sur la contamination par le virus de l’hépatite C. Persistance de la stigmatisation de la dépendance et de la souffrance psychologique.