Effets Biologiques des Radiations Ionisantes Pr. Bernard DUBRAY Centre Henri Becquerel, Rouen Pr. Bernard DUBRAY Centre Henri Becquerel, Rouen

Effets Tissulaires Effet précoce sur la tumeur Effet précoce sur la tumeur u objectif thérapeutique primordial Sur les tissus sains Sur les tissus sains u réactions précoces u complications et séquelles tardives Cancers radio-induits : radioprotection Cancers radio-induits : radioprotection u patients, personnel et public u effet très tardif Effet précoce sur la tumeur Effet précoce sur la tumeur u objectif thérapeutique primordial Sur les tissus sains Sur les tissus sains u réactions précoces u complications et séquelles tardives Cancers radio-induits : radioprotection Cancers radio-induits : radioprotection u patients, personnel et public u effet très tardif

Lésions de lADN 1 Gy = 1000 SSB + 40 DSB per cell UNSCEAR 2000

Effets Biologiques des Rayonnements Ionisants

Réactions Précoces

Réactions Tardives

Effets Déterministes (ou la tartine de confiture) Dose SEUIL Dose SEUIL u quelques Gy à dizaines de Gy GRAVITE fonction de la dose GRAVITE fonction de la dose Précoces ou tardifs Précoces ou tardifs Prédiction individuelle possible Prédiction individuelle possible u « protection » facile … Dose SEUIL Dose SEUIL u quelques Gy à dizaines de Gy GRAVITE fonction de la dose GRAVITE fonction de la dose Précoces ou tardifs Précoces ou tardifs Prédiction individuelle possible Prédiction individuelle possible u « protection » facile …

Effets Stochastiques (ou la tartine de crème de marron) GRAVITE indépendante de la dose GRAVITE indépendante de la dose u tout ou rien ! La PROBABILITE augmente avec la dose La PROBABILITE augmente avec la dose u pas de dose seuil (ou très faible ?) Prédiction individuelle impossible Prédiction individuelle impossible u peu fréquents u non spécifiques u (très) tardifs GRAVITE indépendante de la dose GRAVITE indépendante de la dose u tout ou rien ! La PROBABILITE augmente avec la dose La PROBABILITE augmente avec la dose u pas de dose seuil (ou très faible ?) Prédiction individuelle impossible Prédiction individuelle impossible u peu fréquents u non spécifiques u (très) tardifs

Effets Déterministes Effets précoces : la mort cellulaire Effets précoces : la mort cellulaire u délai dapparition : durée de vie des cellules u récupération : prolifération cellulaire u rôle +++ de létalement Effets tardifs : réparation de lADN Effets tardifs : réparation de lADN u rôle du fractionnement Autres composantes Autres composantes u inflammation précoce / tardive u fibrose tardive

Effets Biologiques des Radiations Ionisantes Effets cellulaires Effets tissulaires Activation métabolique MORT Apoptose Déplétion cellulaire Fibrose Lésions vasculaires

Tissu Tumoral complexe et hétérogène complexe et hétérogène dynamique et instable dynamique et instable Cellules malignes Vaisseaux Stroma O2, nutriments angiogénèse soutien facteurs de croissance

Hétérogénéité Tumorale

Contrôle Tumoral Destruction des cellules clonogéniques Destruction des cellules clonogéniques u nombre selon volume tumoral u 1 cm 3 = 10 6 cellules = 1000 clonogènes Principaux déterminants Principaux déterminants u irradiation de lensemble du volume cible u dose totale « suffisante » u étalement « court » Date de la rechute « clinique » Date de la rechute « clinique » u selon la vitesse de prolifération cellulaire Destruction des cellules clonogéniques Destruction des cellules clonogéniques u nombre selon volume tumoral u 1 cm 3 = 10 6 cellules = 1000 clonogènes Principaux déterminants Principaux déterminants u irradiation de lensemble du volume cible u dose totale « suffisante » u étalement « court » Date de la rechute « clinique » Date de la rechute « clinique » u selon la vitesse de prolifération cellulaire

Quelle Dose Physique ? Notion de seuil Notion de seuil u si la dose est « suffisante » … u la probabilité de contrôle est de … % Le seuil de dose est fonction Le seuil de dose est fonction u de la probabilité choisie u du critère de jugement u du délai dobservation La dose physique nest pas seule en cause … La dose physique nest pas seule en cause … Notion de seuil Notion de seuil u si la dose est « suffisante » … u la probabilité de contrôle est de … % Le seuil de dose est fonction Le seuil de dose est fonction u de la probabilité choisie u du critère de jugement u du délai dobservation La dose physique nest pas seule en cause … La dose physique nest pas seule en cause …

Dose dans les Volumes Cible Fletcher Emami Semin. Radiat. Oncol 1996

Quel Étalement ? Les cellules tumorales prolifèrent Les cellules tumorales prolifèrent u vite, et tous les jours ! Tout allongement de la durée du traitement Tout allongement de la durée du traitement u augmente le nombre de cellules à détruire u diminue la probabilité de contrôle tumoral Étalement standard Étalement standard u 9 à 10 Gy par semaine Les cellules tumorales prolifèrent Les cellules tumorales prolifèrent u vite, et tous les jours ! Tout allongement de la durée du traitement Tout allongement de la durée du traitement u augmente le nombre de cellules à détruire u diminue la probabilité de contrôle tumoral Étalement standard Étalement standard u 9 à 10 Gy par semaine

Pas dInterruption !

C.H.A.R.T. Continuous, Hyperfractionated and Accelerated Radiation Therapy 54 Gy en 36 fractions de 1,5 Gy sur 12 jours S D L M M J V 8h 16h24h 8h 16h24h

Tissus Sains hétérogénéité anatomique hétérogénéité anatomique hétérogénéité fonctionnelle hétérogénéité fonctionnelle hétérogénéité anatomique hétérogénéité anatomique hétérogénéité fonctionnelle hétérogénéité fonctionnelle Vaisseaux Stroma Cellules différenciées 3 Cellules différenciées 3 Cellules différenciées 2 Cellules différenciées 2 Cellules différenciées 1 Cellules différenciées 1

Hétérogénéité Fonctionnelle

Les Tissus Sains Réactions, complications, séquelles Réactions, complications, séquelles u la fonction tissulaire nest plus assurée Suivant la cinétique dapparition Suivant la cinétique dapparition u réactions précoces u réactions tardives Plusieurs « cibles » Plusieurs « cibles » u cellules fonctionnelles u vascularisation u tissu de soutien Réactions, complications, séquelles Réactions, complications, séquelles u la fonction tissulaire nest plus assurée Suivant la cinétique dapparition Suivant la cinétique dapparition u réactions précoces u réactions tardives Plusieurs « cibles » Plusieurs « cibles » u cellules fonctionnelles u vascularisation u tissu de soutien

Les Tissus Sains Le volume détruit est fonction Le volume détruit est fonction u de la dose physique et de sa distribution u de létalement (réactions précoces) u du fractionnement (réactions tardives) La tolérance est fonction La tolérance est fonction u du volume détruit u dune éventuelle réserve fonctionnelle u de larchitecture de lorgane u du délai dobservation Le volume détruit est fonction Le volume détruit est fonction u de la dose physique et de sa distribution u de létalement (réactions précoces) u du fractionnement (réactions tardives) La tolérance est fonction La tolérance est fonction u du volume détruit u dune éventuelle réserve fonctionnelle u de larchitecture de lorgane u du délai dobservation

Irradiation Corporelle Totale Aplasie en quelques jours Aplasie en quelques jours u les éléments figurés sont peu sensibles u les cellules en multiplication sont détruites u le délai de survenue de laplasie dépend de la durée de vie des éléments figurés dépend de la durée de vie des éléments figurés Récupération à partir des précurseurs non détruits Récupération à partir des précurseurs non détruits u selon leur cinétique de prolifération Même schéma pour les autres réactions précoces Même schéma pour les autres réactions précoces u Peau, muqueuses, intestin, … Aplasie en quelques jours Aplasie en quelques jours u les éléments figurés sont peu sensibles u les cellules en multiplication sont détruites u le délai de survenue de laplasie dépend de la durée de vie des éléments figurés dépend de la durée de vie des éléments figurés Récupération à partir des précurseurs non détruits Récupération à partir des précurseurs non détruits u selon leur cinétique de prolifération Même schéma pour les autres réactions précoces Même schéma pour les autres réactions précoces u Peau, muqueuses, intestin, …

Irradiation Pelvienne Sténose du sigmoïde Sténose du sigmoïde u après une période de latence Exérèse chirurgicale Exérèse chirurgicale u sclérose u atrophie muqueuse u atteinte des vaisseaux Architecture « en ligne » Architecture « en ligne » u pas de réserve fonctionnelle Pas de récupération spontanée Pas de récupération spontanée Sténose du sigmoïde Sténose du sigmoïde u après une période de latence Exérèse chirurgicale Exérèse chirurgicale u sclérose u atrophie muqueuse u atteinte des vaisseaux Architecture « en ligne » Architecture « en ligne » u pas de réserve fonctionnelle Pas de récupération spontanée Pas de récupération spontanée

Irradiation Thoracique Dyspnée deffort progressive Dyspnée deffort progressive u décompensation lors dune surinfection Histologie Histologie u fibrose interstitielle u disparition des alvéoles u atteinte vasculaire Architecture « en série » Architecture « en série » u réserve fonctionnelle suffisante u … jusquà la surinfection Pas de récupération spontanée Pas de récupération spontanée Dyspnée deffort progressive Dyspnée deffort progressive u décompensation lors dune surinfection Histologie Histologie u fibrose interstitielle u disparition des alvéoles u atteinte vasculaire Architecture « en série » Architecture « en série » u réserve fonctionnelle suffisante u … jusquà la surinfection Pas de récupération spontanée Pas de récupération spontanée

Réserve Fonctionnelle

En Résumé

Architecture : Parallèle vs Série

Tissus sains Tissus sains u cataracte, stérilité : Gy u rein, ovaire (castration) : 15 Gy u foie, poumon : 20 Gy u moelle épinière : 45 Gy u SNC : 50 Gy u vessie, rectum : 60 Gy Comment faire ? Comment faire ? Tissus sains Tissus sains u cataracte, stérilité : Gy u rein, ovaire (castration) : 15 Gy u foie, poumon : 20 Gy u moelle épinière : 45 Gy u SNC : 50 Gy u vessie, rectum : 60 Gy Comment faire ? Comment faire ? Contraintes de Doses (2 Gy/jour, 10 Gy/semaine)

Un Effet Différentiel ?

La Radiothérapie Idéale ? Tumeurs Réactions précoces Réactions tardives DoseVolumeÉtalement Dose / séance élevée« suffisant »courtbasseminimallongbasseminimalfaible (C.A.D. la curiethérapie à bas débit de dose …)

TerminologieTerminologie Étalement = durée totale du traitement Étalement = durée totale du traitement u radiothérapie u idem si plusieurs modalités Fractionnement = terme ambigu … Fractionnement = terme ambigu … u nombre de séances (total ou par jour) u dose par séance Étalement = durée totale du traitement Étalement = durée totale du traitement u radiothérapie u idem si plusieurs modalités Fractionnement = terme ambigu … Fractionnement = terme ambigu … u nombre de séances (total ou par jour) u dose par séance

Manipulations de lEtalement Accélération : dose hebdomadaire > 9-10 Gy Accélération : dose hebdomadaire > 9-10 Gy u raccourcir la durée de lirradiation u pour une même dose totale u quelque soit le « fractionnement » « Protraction » : dose hebdomadaire < 9-10 Gy « Protraction » : dose hebdomadaire < 9-10 Gy u allonger la durée totale de lirradiation u pour une même dose totale u quelque soit le « fractionnement » Accélération : dose hebdomadaire > 9-10 Gy Accélération : dose hebdomadaire > 9-10 Gy u raccourcir la durée de lirradiation u pour une même dose totale u quelque soit le « fractionnement » « Protraction » : dose hebdomadaire < 9-10 Gy « Protraction » : dose hebdomadaire < 9-10 Gy u allonger la durée totale de lirradiation u pour une même dose totale u quelque soit le « fractionnement »

Manipulations du Fractionnement Hyperfractionnement Hyperfractionnement u dose par séance < 1,8 – 2 Gy u ou administrer plusieurs séances par jour u sans modifier la dose totale Hypofractionnement Hypofractionnement u dose par séance > 1,8 – 2 Gy u ou réduire le nombre de séances u sans modifier la dose totale Hyperfractionnement Hyperfractionnement u dose par séance < 1,8 – 2 Gy u ou administrer plusieurs séances par jour u sans modifier la dose totale Hypofractionnement Hypofractionnement u dose par séance > 1,8 – 2 Gy u ou réduire le nombre de séances u sans modifier la dose totale

En Pratique La référence : La référence : u 9 à 10 Gy par semaine u 1,8 à 2 Gy par séance u 1 séance par jour u 5 jours par semaine Modifications souvent complexes Modifications souvent complexes u contraintes logistiques La référence : La référence : u 9 à 10 Gy par semaine u 1,8 à 2 Gy par séance u 1 séance par jour u 5 jours par semaine Modifications souvent complexes Modifications souvent complexes u contraintes logistiques

Quelques Exemples Gy, 10 fractions, 12 jours 30 Gy, 10 fractions, 12 jours 70 Gy, 2 fractions / j de 1 Gy, 7 semaines 70 Gy, 2 fractions / j de 1 Gy, 7 semaines 70 Gy, 1 fraction / j de 2 Gy, 6 jours / semaine 70 Gy, 1 fraction / j de 2 Gy, 6 jours / semaine 54 Gy, 3 fractions / j de 1,5 Gy, 12 jours 54 Gy, 3 fractions / j de 1,5 Gy, 12 jours 81,6 Gy, 2 x 1,2 Gy / j, 7 semaines 81,6 Gy, 2 x 1,2 Gy / j, 7 semaines 67,2 Gy, 2 x 1,6 Gy / j, 6 semaines (interruption) 67,2 Gy, 2 x 1,6 Gy / j, 6 semaines (interruption) 72 Gy, 1,8 (+ 1,5) Gy / j, 6 semaines 72 Gy, 1,8 (+ 1,5) Gy / j, 6 semaines 30 Gy, 10 fractions, 12 jours 30 Gy, 10 fractions, 12 jours 70 Gy, 2 fractions / j de 1 Gy, 7 semaines 70 Gy, 2 fractions / j de 1 Gy, 7 semaines 70 Gy, 1 fraction / j de 2 Gy, 6 jours / semaine 70 Gy, 1 fraction / j de 2 Gy, 6 jours / semaine 54 Gy, 3 fractions / j de 1,5 Gy, 12 jours 54 Gy, 3 fractions / j de 1,5 Gy, 12 jours 81,6 Gy, 2 x 1,2 Gy / j, 7 semaines 81,6 Gy, 2 x 1,2 Gy / j, 7 semaines 67,2 Gy, 2 x 1,6 Gy / j, 6 semaines (interruption) 67,2 Gy, 2 x 1,6 Gy / j, 6 semaines (interruption) 72 Gy, 1,8 (+ 1,5) Gy / j, 6 semaines 72 Gy, 1,8 (+ 1,5) Gy / j, 6 semaines

Le Prix à Payer ?

MessagesMessages Les définitions Les définitions u fractionnement : dose par séance u étalement : durée totale du traitement Le fractionnement protège Le fractionnement protège u les cellules capables de réparer lADN u c.a.d. réactions tardives Létalement protège Létalement protège u les tissus dont les cellules se multiplient u c.a.d. tumeurs et réactions précoces Les définitions Les définitions u fractionnement : dose par séance u étalement : durée totale du traitement Le fractionnement protège Le fractionnement protège u les cellules capables de réparer lADN u c.a.d. réactions tardives Létalement protège Létalement protège u les tissus dont les cellules se multiplient u c.a.d. tumeurs et réactions précoces

Effets Déterministes (ou la tartine de confiture) Dose SEUIL Dose SEUIL u quelques Gy à dizaines de Gy GRAVITE fonction de la dose GRAVITE fonction de la dose Précoces ou tardifs Précoces ou tardifs Prédiction individuelle possible Prédiction individuelle possible u « protection » facile … Dose SEUIL Dose SEUIL u quelques Gy à dizaines de Gy GRAVITE fonction de la dose GRAVITE fonction de la dose Précoces ou tardifs Précoces ou tardifs Prédiction individuelle possible Prédiction individuelle possible u « protection » facile …

Effets Stochastiques (ou la tartine de crème de marron) GRAVITE indépendante de la dose GRAVITE indépendante de la dose u tout ou rien ! La PROBABILITE augmente avec la dose La PROBABILITE augmente avec la dose u pas de dose seuil (ou très faible ?) Prédiction individuelle impossible Prédiction individuelle impossible u peu fréquents u non spécifiques u (très) tardifs GRAVITE indépendante de la dose GRAVITE indépendante de la dose u tout ou rien ! La PROBABILITE augmente avec la dose La PROBABILITE augmente avec la dose u pas de dose seuil (ou très faible ?) Prédiction individuelle impossible Prédiction individuelle impossible u peu fréquents u non spécifiques u (très) tardifs

Cancers Radio-Induits Expositions professionnelles Expositions professionnelles u radiologues, peintres de cadrans u mineurs, industrie nucléaire Expositions « accidentelles » Expositions « accidentelles » u Hiroshima - Nagasaki u Tchernobyl Expositions médicales Expositions médicales u radiodiagnostic u radiothérapie

Interprétation Biologique Effets déterministes Effets déterministes u lésion(s) cellulaire(s) létale(s) u expression selon le nombre de cellules lésées Effets stochastiques Effets stochastiques u lésion(s) cellulaire(s) non mortelle(s) u latteinte dune seule cellule suffit Effets déterministes Effets déterministes u lésion(s) cellulaire(s) létale(s) u expression selon le nombre de cellules lésées Effets stochastiques Effets stochastiques u lésion(s) cellulaire(s) non mortelle(s) u latteinte dune seule cellule suffit

Cancers Radio-Induits Effets probabilistes (stochastiques, aléatoires) Effets probabilistes (stochastiques, aléatoires) u une exposition unique peut suffire Lestimation du risque est difficile Lestimation du risque est difficile u (très) faibles doses u effets rares, retardés et non spécifiques u bruit(s) de fond Notion de risque relatif Notion de risque relatif Effets probabilistes (stochastiques, aléatoires) Effets probabilistes (stochastiques, aléatoires) u une exposition unique peut suffire Lestimation du risque est difficile Lestimation du risque est difficile u (très) faibles doses u effets rares, retardés et non spécifiques u bruit(s) de fond Notion de risque relatif Notion de risque relatif

Le « Risque » Latteinte des « exposés » est inconstante Latteinte des « exposés » est inconstante u événements rares u événements (très) tardifs u événements non spécifiques La méthodologie statistique doit être adaptée La méthodologie statistique doit être adaptée u recherche dune « association » u entre lexposition à un facteur de risque u et la probabilité de survenue dun événement Latteinte des « exposés » est inconstante Latteinte des « exposés » est inconstante u événements rares u événements (très) tardifs u événements non spécifiques La méthodologie statistique doit être adaptée La méthodologie statistique doit être adaptée u recherche dune « association » u entre lexposition à un facteur de risque u et la probabilité de survenue dun événement

Enquête Epidémiologique Comparer les probabilités de survenue Comparer les probabilités de survenue u chez des sujets exposés u chez des sujets NON exposés CAD estimer un risque RELATIF CAD estimer un risque RELATIF u intégrant les événements « spontanés » u intégrant les facteurs de confusion Comparer les probabilités de survenue Comparer les probabilités de survenue u chez des sujets exposés u chez des sujets NON exposés CAD estimer un risque RELATIF CAD estimer un risque RELATIF u intégrant les événements « spontanés » u intégrant les facteurs de confusion

Enquêtes de Cohortes

Enquêtes Cas-Témoins

Enquêtes Historiques

Enquêtes Géographiques

Risque Relatif Risque chez « exposés » Risque chez « exposés » u R(E+) = M(E+) / PA(E+) Risque chez « non exposés » Risque chez « non exposés » u R(E-) = M(E-) / PA(E-) Risque RELATIF Risque RELATIF u RR = R(E+) / R(E-)

Risque Relatif Risque RELATIF Risque RELATIF u RR = R(E+) / R(E-) Interprétation : lexposition... Interprétation : lexposition... u ne modifie pas le risque : RR = 1 u le risque : RR > 1 u le risque : RR < 1

Risque Relatif Intervalle de confiance à 95% Intervalle de confiance à 95% u la « vraie » valeur du RR... u … a 95% de chance de se trouver dans lIC 95% Exemples Exemples u RR = 1 [0,98 - 1,02] ou [0,60 - 9,00] u RR = 3 [0,60 - 6,00] ou [2,50 - 3,50] LIC 95% varie... LIC 95% varie... u avec le nombre dévénements observés ++++

Risque Relatif Risque RELATIF Risque RELATIF u RR = R(E+) / R(E-) Si maladie rare... Si maladie rare... u forte élévation du RR u « quelques » cas supplémentaires Si maladie fréquente... Si maladie fréquente... u faible élévation du RR u nombreux cas supplémentaires

Intervalles de Confiance ++++

Autres Mesures du Risque Risque attribuable (« AR ») Risque attribuable (« AR ») u % de cas dus à lexposition u parmi les événements « spontanés » Excès de risque absolu (« EAR ») Excès de risque absolu (« EAR ») u nombre de cas supplémentaires u par unité de dose Excès de risque relatif (« ERR ») Excès de risque relatif (« ERR ») u % de cas supplémentaires u par unité de dose

Hiroshima - Nagasaki UNSCEAR 2000

Relation Dose - Effet Linéaire sans seuil Linéaire avec seuil Risque Dose Seuil

Relation Dose – Effet Tumeurs Solides, Hiroshima - Nagasaki

Relation Dose - Effet Linéaire - quadratique sans seuil Risque Dose Seuil LQ avec seuil

Relation Dose – Effet Leucémies, Hiroshima - Nagasaki

Tabac vs Rayonnements RR for lung cancer Cigarettes per day A-bomb dose (Sv) – 9 10 – – (11.4)(14.1) Boice et Lubin Radiat. Res. 146:356;1996

Age lors de lExposition

Calendrier Tératologique

Irradiation et Grossesse Défaut de nidation Défaut de nidation u « tout ou rien » u pendant les 4 premières SA Anomalies du développement Anomalies du développement u dose seuil 5 % : 10 à 20 cGy Carcinogenèse in utero Carcinogenèse in utero u non retrouvée à Hiroshima - Nagasaki Anomalies génétiques transmissibles Anomalies génétiques transmissibles u précaution : dose < 10 cGy Défaut de nidation Défaut de nidation u « tout ou rien » u pendant les 4 premières SA Anomalies du développement Anomalies du développement u dose seuil 5 % : 10 à 20 cGy Carcinogenèse in utero Carcinogenèse in utero u non retrouvée à Hiroshima - Nagasaki Anomalies génétiques transmissibles Anomalies génétiques transmissibles u précaution : dose < 10 cGy

Doses Fœtales

Irradiation et Grossesse Conduite Pratique Grossesse connue Grossesse connue u pas de contre-indication formelle u si justification … et optimisation Grossesse méconnue Grossesse méconnue u datation par échographie (++++) u avant 4 SA : pas de risque u après 4 SA : évaluer la dose (expert) u IVG si dose > 20 cGy Grossesse connue Grossesse connue u pas de contre-indication formelle u si justification … et optimisation Grossesse méconnue Grossesse méconnue u datation par échographie (++++) u avant 4 SA : pas de risque u après 4 SA : évaluer la dose (expert) u IVG si dose > 20 cGy

Conclusion Une longue séquence chronologique Une longue séquence chronologique Stérilisation tumorale Stérilisation tumorale u objectif du traitement u dose et étalement (volume) Lésions des tissus sains Lésions des tissus sains u limitations thérapeutiques u réactions précoces & tardives u dose, volume, fractionnement, étalement

ConclusionConclusion Effets tissulaires déterministes Effets tissulaires déterministes u tumeurs et tissus sains u rapport efficacité / toxicité Effets tissulaires stochastiques Effets tissulaires stochastiques u cancers radio-induits u radioprotection Risque « acceptable » Risque « acceptable » u à définir selon population cible u public, professionnels, patients Effets tissulaires déterministes Effets tissulaires déterministes u tumeurs et tissus sains u rapport efficacité / toxicité Effets tissulaires stochastiques Effets tissulaires stochastiques u cancers radio-induits u radioprotection Risque « acceptable » Risque « acceptable » u à définir selon population cible u public, professionnels, patients