La maladie cancéreuse Dr Bruno Audhuy Colmar, 22 février 2007

Le cancer en France Le cancer en France Chaque jour: nouveaux cas de cancer nouveaux cas de cancer décès décès personnes atteintes par le cancer en vie personnes atteintes par le cancer en vie Sur 60 millions de français: Sur 60 millions de français: 27 millions développeront un cancer

Le cancer en France 1975 : cas 1975 : cas 1995 : cas 1995 : cas (augmentation et vieillissement de la population, élévation de l’incidence) (augmentation et vieillissement de la population, élévation de l’incidence) - Hommes: prostate, poumon, colon-rectum - Hommes: prostate, poumon, colon-rectum - Femmes: sein, colon-rectum, utérus - Femmes: sein, colon-rectum, utérus Haut Rhin : nouveaux cas par an (2005) Haut Rhin : nouveaux cas par an (2005)

Le cancer en France : Mortalité décès par an décès par an Hommes: 1ére cause de décès: 32 % Hommes: 1ére cause de décès: 32 % Femmes: 2éme cause: 23% Femmes: 2éme cause: 23% (1ère = maladies cardiovasculaires: 36 %) (1ère = maladies cardiovasculaires: 36 %) 1ére cause: Poumon ( cas /an) 2éme cause: colon-rectum (7 750 cas /an) Haut Rhin: - Surmortalité de 10 % - Surmortalité de 10 % % de cas de cancers % de cas de cancers en 20 ans ( ) en 20 ans ( )

470 INCIDENCES DES PRINCIPAUX CANCERS DANS LE MONDE ( / ) SEXE MASCULIN Sein Cervix Utéri Colon/Rectum Estomac Poumon Ovaire Corpus Uteri Cav. Buccale/Pharynx Foie Oesohage Vessie Lymphome Leucémie Pancreas Rein Melanome Larynx Poumon Estomac Colon/Rectum Prostate Cav. Buccale/Pharynx Foie Oesophage Vessie Lymphome Larynx Leucémie Pancreas Rein Melanome Pays Développés Pays en Voie de Développement SEXE FEMININ Pays Développés Pays en Voie de Développement J.Ferlay, F. Bray, P.Pisani and D.M.Parkin. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worlwide, Version 1.0. IARC CancerBase No.5. Lyon, IARCPRESS, 2001

Maladie cancéreuse Définition: Définition: Prolifération anarchique d’un clone cellulaire liée à une modification génétique de la cellule ayant pour conséquence une perte de contrôle de la division cellulaire (cancérogenèse), aboutissant à une immortalisation du clone et s’accompagnant d’un pouvoir d’invasion locale (tumorogénèse) et de dissémination à distance (métastases) Prolifération anarchique d’un clone cellulaire liée à une modification génétique de la cellule ayant pour conséquence une perte de contrôle de la division cellulaire (cancérogenèse), aboutissant à une immortalisation du clone et s’accompagnant d’un pouvoir d’invasion locale (tumorogénèse) et de dissémination à distance (métastases)

LE CYCLE CELLULAIRE LE CYCLE CELLULAIRE Mort Cellulaire DIFFERENTIATION L’ADN contient 2n chromosomes Mitose M S synthèse d’ADN G2 G1G2 G1 G0G0 L’ADN contient 4n chromosomes

ORIGINE CLONALE DES CANCERS ORIGINE CLONALE DES CANCERS Facteur carcinogène …..et donne par divisions UN CLONE. successives un clone cellulaire  Une cellule subit l'altération de son génome... Groupe de cellules identiques présentant les mêmes mutations Les altérations génétiques peuvent s ’accumuler au cours d ’étapes successives (ex : cas du processus qui fait évoluer un polype vers un cancer du colon). Les cancers naissent à partir d’une cellule transformée, ils constituent une prolifération monoclonale.

Oncogenèse Processus biologiques complexes d’origine génétique aboutissant à la multiplication incontrôlée d’un clone cellulaire: Processus biologiques complexes d’origine génétique aboutissant à la multiplication incontrôlée d’un clone cellulaire: - activité mitotique augmentée - activité mitotique augmentée - réduction des mécanismes d’apoptose - réduction des mécanismes d’apoptose Aujourd’hui : connaissance plus précise de ces mécanismes à l’échelon moléculaire permettant la mise au point de médicaments ciblés Aujourd’hui : connaissance plus précise de ces mécanismes à l’échelon moléculaire permettant la mise au point de médicaments ciblés

Mécanismes de l’oncogenèse (1) Initiation : Initiation : Anomalies du code génétique, héréditaire (ex:BRCA-1 dans le cancer du sein) ou acquise (mutation d’un gène, délétion d’un fragment de chromosome (radiations), translocation entre 2 chromosomes, intégration de matériel génétique viral (oncovirus) Anomalies du code génétique, héréditaire (ex:BRCA-1 dans le cancer du sein) ou acquise (mutation d’un gène, délétion d’un fragment de chromosome (radiations), translocation entre 2 chromosomes, intégration de matériel génétique viral (oncovirus)

Mécanismes de l’oncogenèse (2) Mécanismes de l’oncogenèse (2)  Modification du génome  Modification du génome  activation d’un oncogène ou  activation d’un oncogène ou répression d’un anti-oncogène répression d’un anti-oncogène  codage pour protéines stimulant la prolifération ou inhibant l’apoptose (mort programmée de la cellule)  codage pour protéines stimulant la prolifération ou inhibant l’apoptose (mort programmée de la cellule) Promotion (graisses,hormones): stimulation de la prolifération Promotion (graisses,hormones): stimulation de la prolifération

CONTRÔLE GENETIQUE DE LA DIVISION CELLULAIRE (1) on o f f Anti- oncogènes Inhibition de la division cellulaire tels que: p53, Rb, WT1… Oncogènes stimulation de la division cellulaire tels que: ras, Bcl2, c- myc….  La division cellulaire est régulée, positivement et négativement, par l’expression de nombreux gènes  Tout gène pouvant devenir transformant par mutation ou par surexpression est un oncogène

CONTRÔLE GENETIQUE DE LA DIVISION CELLULAIRE (2) Le CANCER est dû à des ALTERATIONS GENETIQUES qui perturbent l’équilibre entre stimulation et inhibition de la prolifération cellulaire

ETAPES DE L’ONCOGENESE Initiation: elle ne concerne qu’une seule cellule qui va devenir « immortelle ». Promotion: les cellules acquièrent lors de cette phase les caractéristiques qui vont lui permettre de créer un cancer. Progression: les cellules filles de la cellule transformée sont sélectionnées pour donner des clones plus malins et acquérir des propriétés par exemple pour métastaser.

limite de détection clinique CROISSANCE TUMORALE ET DIAGNOSTIC DE CANCER Initiation nombre cellules cancéreuses seuil diagnostic (1 cm) cancer indétectable cancer détectable décès 10 9 Promotion Progression La croissance tumorale suit la courbe de Gompertz

Mécanismes d’invasion tumorale Perte de l’adhésion entre les cellules, de l’adhérence à la membrane basale et à la matrice du tissu interstitiel Perte de l’adhésion entre les cellules, de l’adhérence à la membrane basale et à la matrice du tissu interstitiel Protéolyse locale (protéases) Protéolyse locale (protéases) Progression des cellules dans le tissu interstitiel (mobilité) Progression des cellules dans le tissu interstitiel (mobilité) Propagation des cellules en continuité (cordons) ou discontinue (c. isolées) ou par les voies lymphatiques Propagation des cellules en continuité (cordons) ou discontinue (c. isolées) ou par les voies lymphatiques

COMPARAISON CELLULES NORMALES & CELLULES CANCEREUSES Perte de l'inhibition de contact Augmentation de la sécrétion des facteurs de croissance Augmentation de l'expression des oncogènes Perte des gènes suppresseurs de tumeurs cellule normale mitoses peu nombreuses Cellules normales Noyau Vaisseau sanguin cellules hétérogènes anormales mitoses fréquentes Cellules cancéreuses L'expression des proto oncogènes est rare La sécrétion de facteurs de croissance cellulaires est rare et coordonnée Les gènes suppresseurs de tumeurs sont effectifs

Mécanismes de la néo-angiogénèse tumorale Capacité de la tumeur à stimuler la genèse de nouveaux vaisseaux sanguins nourriciers par la sécrétion de facteurs de croissance des cellules endothéliales vasculaires (VEGF) Capacité de la tumeur à stimuler la genèse de nouveaux vaisseaux sanguins nourriciers par la sécrétion de facteurs de croissance des cellules endothéliales vasculaires (VEGF)

CROISSANCE TUMORALE: NEO-VASCULARISATION Nouveau Vaisseau TUMEUR PRIMITIVE OU METASTASE Néoangiogenèse  Vascularisation des tumeurs. Rôles : - assurer la croissance - assurer la nutrition celullaire.

Dissémination métastatique des cancers Voie lymphatique (N): vers les ganglions sentinelles et régionaux Voie lymphatique (N): vers les ganglions sentinelles et régionaux Voie sanguine: Voie sanguine: - pénétration dans le système vasculaire en traversant la paroi et migration vers d’autres organes, - formation d’embols multicellulaires, - migration trans-endothéliale  métastase primaire (poumon+++) puis secondaires

INVASION ET METASTASES Vaisseau Extravasation Cellule tumorale circulante METASTASES TUMEUR PRIMITIVE Intravasation Certaines métastases sont déjà présentes au diagnostic initial de cancer même si elles ne deviennent cliniquement détectables que plusieurs années après le traitement de la tumeur primitive

Dissémination métastatique des cancers Autres voies de dissémination Autres voies de dissémination - Séreuses (plèvre, péritoine): poumon, ovaire, estomac, colon, sein - Séreuses (plèvre, péritoine): poumon, ovaire, estomac, colon, sein - Muqueuses: colon - Muqueuses: colon - Liquide céphalorachidien : carcinomes, lymphomes - Liquide céphalorachidien : carcinomes, lymphomes - Canal des os longs - Canal des os longs

Origine des cancers Etats précancéreux: Etats précancéreux: - Anomalies génétiques: - Anomalies génétiques: prédisposition familiale  consultation d’onco- génétique prédisposition familiale  consultation d’onco- génétique (gènes BRCA1 et 2 (sein-ovaire), syndromes de Lynch, de Lie Fraumeni,…) (gènes BRCA1 et 2 (sein-ovaire), syndromes de Lynch, de Lie Fraumeni,…) - Anomalies congénitales : polypose rectocolique familiale, xéroderma pigmentosum, trisomie 21, ataxie-télangiectasie, neurofibromatose de Recklinghausen, déficits immunitaires - Anomalies congénitales : polypose rectocolique familiale, xéroderma pigmentosum, trisomie 21, ataxie-télangiectasie, neurofibromatose de Recklinghausen, déficits immunitaires

Origine des cancers Anomalies acquises - Leucoplasie, cicatrices, - Maladie de Crohn, - Cervicite, papillome, - Ectopie testiculaire

Origine des cancers Facteurs exogènes: Facteurs exogènes: - Irradiation: cancers de la thyroïde, de la peau, des os, leucémies - Chimiques: substances cancérigènes contenues dans le tabac, alimentation, amiante, médicaments - Infectieux (virus): HV1, HV2, HVKS, EBV, HTLV, Hépatites B et C, HPV - Immunodépression: iatrogène (greffe),virale (VIH/SIDA)

FACTEURS DE L’ONCOGENESE Facteur Chimique: Tabac, Alcool, Produits chimiques (arsenic, amiante, hydrocarbures aromatiques…), Médicaments (oestrogènes, antimitotiques, immunodépresseurs) cytoplasme Radiocarcinogenèse RX, UV, Radioactivité Facteur Viral Rétrovirus HTLV1, V. Epstein Barr, V. Hépatite B ou C, Herpès Virus, Papilloma Virus.. Facteur génétique Mutations génétiques, Formes familiales Après accumulation de plusieurs anomalies au niveau de l’ADN, la cellule devient cancéreuse, échappant à toute régulation normale de sa prolifération

Classification des tumeurs malignes Selon l’organe d’origine Selon l’organe d’origine Selon le tissu d’origine Selon le tissu d’origine - épithélium  carcinomes - épithélium  carcinomes. glandulaire: adénocarcinome. glandulaire: adénocarcinome. malpighien: épidermoïde. malpighien: épidermoïde - tissu conjonctif (mésenchyme)  sarcomes - tissu conjonctif (mésenchyme)  sarcomes (os, tissus mous) (os, tissus mous) - cellules germinales (ovaire, testicule) - cellules germinales (ovaire, testicule) - cellules neuroendocrines - cellules neuroendocrines - cellules hématopoïétiques  hémopathies myéloïdes et lymphoïdes - cellules hématopoïétiques  hémopathies myéloïdes et lymphoïdes - cellules gliales  gliomes - cellules gliales  gliomes

Diagnostic d’une maladie cancéreuse (1) Type de tumeur Type de tumeur - Examen anatomopathologique et cytologique - Immuno-histochimie (marqueurs tumoraux) - Grade histopronostique - Biologie moléculaire (réarrangement de gènes) - Cytogénètique (anomalies chromosomiques) - Génomique (« carte d’identité des tumeurs »)

Diagnostic d’une maladie cancéreuse (2) Extension: Extension:  Stade (I à IV)  Stade (I à IV)  Classification internationale TNM  Classification internationale TNM Biologie: marqueurs tumoraux (surtout pour la surveillance) Biologie: marqueurs tumoraux (surtout pour la surveillance) Etiologie: états précancéreux, recherche de carcinogène, prédisposition familiale, facteurs prédisposants (immunodépression) Etiologie: états précancéreux, recherche de carcinogène, prédisposition familiale, facteurs prédisposants (immunodépression)