Michel Dojat UM INSERM-UJF U594, Grenoble, France Utilisation de l’IRM fonctionnelle pour l’étude du fonctionnement du cerveau Michel Dojat UM INSERM-UJF U594, Grenoble, France

Activité Cérébrale Signaux chimiques (neuromédiateurs) Signaux électriques et magnétiques Variations métaboliques et hémodynamiques La cellule exitee va declencehe un signal electrique le loing de son axon potentiel d’action. Fonction de la frequence des spikes un nuerotransmeteur va etre envoye par la synapse a l’extremitte de l’axone. Ce neuro transmetteru capte par les cellules post synpique des cellules connectees va declencher l’exitation ou l’inhibition de ces cellules . Pompe a sodium qui genere les courant post synaptiques (EEG-MEG) Les principaux neurotransmetteurs du système nerveux central sont ; le glutamate (action +) et le gaba (action -). Consommation O2, Glucose, emission Chaleur, H2O, CO2 Cerveau = 2% du poids , 25% de consommation totale de glucose 12-15% du débit cardiaque, 20 % de la consommation totale d’O2 !!!

Des Techniques de Neuroimagerie axone synapse EEG- MEG EEG MEG TEP IRMf (bold) Potentiel d’action Hémodynamique Déoxygénation Augmentation Du Débit Sanguin Neurotransmetteur potentiels Intracellulaires ou extracellulaires RADIOLIGANT + MESURE DES NEUROTRANSMETTEUR [Joliot & Mazoyer 98 Ann Inst pasteur]

Des Propriétés Spécifiques milliseconde seconde minute heure jour non-invasif invasif cerveau aire colonne couche neurone dendrite synapse Log Temps (sec) Log Résolution (mm) MEG+PE IRM TEP lésions imagerie optique microscopie potentiels de champs locaux microlésions 2-déoxyglucose [Garnero JFNI 05]

Au service …. de Questions spécifiques, … : Suite à une stimulation sensorielle ou cognitive, il y a des activations   Localisation (où) : IRMf, TEP Décours temporel (Quand) : EEG, MEG Causalité (Pourquoi) : Connectivité effective (liens anatomiques) Identification du réseau (Quel) : Connectivité fonctionnelle (corrélation) Explication (Comment) : Modèle computationel Irmf 3-5 mm 1 s pour tout le cerveau 10 ms par coupe EEG electro encephalographie : mesure des variations electirques à la surface du scalp MEG magnetoencephalographie mesure avec de bobines de l’activité magnétique a la surface du scalp Stereo EEG invasive chez patient (electrodes); EeG et mEg difficulte de localisation des sources EROS methode optique event related optiocal signal base sur les variation de la diffusion et de l’absorption de la lumiere par Hb et HB02; proche de fMRI sigal provenat du sang Tep Tomographie par emission de positons. Traceur radioactif permet de suivre les variations de debit sanguin. Difficulte de repetition meilleur suivi real time par Efmri Variante avec TSP Tomographie par Simples Photons d’Applications spécifiques, … Neuroimagerie cognitive : fonctionnement cérébral sain et pathologique Neuroimagerie clinique : latéralisation, vascularisation, récupération, … aide au diagnostic/geste chirurgical Neuro-computation : modèles cognitifs, vision artificielle, robotique

Une approche pluridisciplinaire   Formation de l’image Correction de l’image physique Traitement de l’information statistique Des Outils Spécifiques Des compétences spécifiques Neurosciences Sciences Cognitives Artéfacts, bougé, … Séquences RMN, … décours temporel ,… Des techniques spécifiques, … Analyse /Interprétation de l’image Separation formation / traitement pas nette car il ya necessairement traitement pour former l’image … Necessite d’expert interface physique-traitement image - neuroscience

Des Images RMN Anatomique transverse sagittale Des Activations Fonctionnelle

D’où provient le signal en RMN ? Du proton de l’eau, très présent dans le corps humain H O H2O 1) Polarisation 2) Excitation (résonance) 3) Relaxation Trois étapes centrales

RMN : polarisation Noyau d’H2 spin +/- ½ , alignés suivant B0 et –B0 M = M0 Alignés en présence d’un champ magnétique extérieur Noyau d’H2 spin +/- ½ , alignés suivant B0 et –B0 Rappel pour qu’il y moment angulaire de spin ou un moment cinétique il faut que le nombre de proton ou de neutron soit impair Si les 2 impais spin entier sinon demi-entier C’est l’image de la toupie Moment angulaire ou spin il peuvent s’aligner sous un champ magnétique mment de magnétisation car se comporte comme un aimant Spin si nombre de masse impair proton pair et neutron impair ou reverse Il y a plus dans le sens parallele au champ que dans le sens anti-parallele d’où M (stat de Boltzamm) Magnétisation résultante

RMN: précession à l’équilibre M0 s’aligne selon B0 Bo M0 Corps soumis à B0 (selon Z) -> noyaux avec moment magnétique et cinétique précessent à f0= gB0/2p autour de Z F0 = fréquence de Larmor Equilibre Bo M0 Trajectoire de précession MZ car un peu plus selon B0 que –B0 (effet Zeeman) F= 42MHz pour H a 1T, 63.87 a 1.5 A l’equibbre thermique les phases sont reparties de facon homogene et Mtranversale = 0 H => F0= 42.6 MHZ à 1T, 63.87 MHZ à 1.5 T, 127.7 MHz à 3T

Application d’un champ RF B1 à la fréquence f0 perpendiculaire à B0: RMN : excitation Application d’un champ RF B1 à la fréquence f0 perpendiculaire à B0: résonance M0 est écarté de l’axe Z tourne autour de B0 à f0 et à f1 autour de B1 Equilibre Bo M0 Trajectoire de précession Hors équilibre Theta=omaga x t Resonance = egalisation des populations de spins donc diminution de la composante longitudinale au profit de la transversale Le fait de basculer va amener une coherence de pahses des spins. Les spin se dephasent ils n’ont pas tous le meme B ni le meme environnemetn chimique d’ou T2 RF = 1G soit 10-4 Ttres faibleT1 = relaxation Spin-réseau, T2 spin-spin Angle de basculement = theta = 2pitau x gamma B avec tau = temps d’application du champ

RMN : Relaxation Retour à l’équilibre : T1 : temps de relaxation longitudinale T2 : temps de relaxation transversale   Signal proportionnel à la densité r des noyaux excités dans le plan transversal = signal RMN Décroissance transversale T2 influencée par les variations de succeptibiltés locales -> vairations de frequence de lamor -< vaiation de phase Longitudinal = couplage SPIN-Reseau63% a T1 Transversal = Spin – Spin 63% perte de signal a Y2 M0 très faible (à 1.5 T, Polarisation =M0/M = 4ppm) => RMN très faible sensibilité

Imagerie par RMN La fréquence de résonance dépend du champ B0 Si on applique grad(Bx,yz) DB DF application d’un gradient de champ magnétique Gx,Gy,Gz pour encoder la position par la fréquence pour imager un objet Fréquence fonction de B fonction de la position spatiale gx =gradient codage de frequence et ky = gradient de codage de phase Encodage spatiale dans la phase de l’aimantation transversale. Gradient 40mT/m et 150T/m/sec T2* de l’ordre de 60 ms a 1.5 T et 40 ms a 4T TE de l’ordre de t2*

Les étapes TF en Y TF en X Amplitude Ta = temps d’acquisition Tr temps repetion equivalent a l’acquisiton d’une ligne Nombre exitation= plusieurs selection de tranches (Nz) peuvent se faire durant une exitation Nombre d’exitation comprend a la fois le Nz et aussi le nombre de repetititon En conventionnel Tey = Tr Amplitude

IRM : les images Espace image (spatial) Espace K (fréquence) La majeure partie des frequences sont basesses au cnetre de l’espace k Espace image (spatial) Espace K (fréquence)

Localisation Anatomique [Wichmann and Müller-Forell Radiology 04] Image anatomique axial T2 coupe transverse ou axiale

IRM fonctionnelle …. + Un imageur Hémoglobine HbO2 = Oxyhémoglobine diamagnétique Hb = Dé-Oxyhémoglobine paramagnétique Repos : sang veineux 60%Hb02-40Hb Activation : sang veineux 63%Hb02-37%Hb !!!! Activation neuronale Hb/HbO2 Perturbations locales de B0 RMN mesuré (effet BOLD)

Une technique difficile … Technique non invasive et indirecte C Entrée synapse Computation locale Activité neuronale Imagerie par effet BOLD Répercussions -métabolique -hémodynamique compare poorly-defined conditions that differ in many respects use a paradigm from another technique (e.g., cognitive psychology) without optimizing any of the timing for fMRI, e.g., 1 minute epochs never look at raw data, time courses or individual data, just plunk it all into one big stat model and look at what comes out publish a long list of activated foci in every possible comparison don’t use any statistical corrections write a long discussion on why your task activates the subcortico-occipito-parieto-temporo-frontal network D Couplage neuro-vasculaire mal connu D Le signal est faible et dépend de nombreux facteurs (vascularisation, conditions de mesure, instrumentation …)

D Définir un Stimulus … - pas de niveau absolu du signal mesuré => travailler par différence entre deux conditions Condition 1 Condition 2 Condition 2 - Condition 1 = mesure de l’effet Hypothèse de l’insertion pure - définir le paradigme : un effet fort plutôt que subtil ! - optimiser le paradigme pour les conditions de l’IRMf (contraintes temporelles) - connaître puis contrôler les différents paramètres d’influence (attention, mouvements des yeux, …) D compare poorly-defined conditions that differ in many respects use a paradigm from another technique (e.g., cognitive psychology) without optimizing any of the timing for fMRI, e.g., 1 minute epochs never look at raw data, time courses or individual data, just plunk it all into one big stat model and look at what comes out publish a long list of activated foci in every possible comparison don’t use any statistical corrections write a long discussion on why your task activates the subcortico-occipito-parieto-temporo-frontal network - tests des capacités des sujets (psychophysique, experts, novices …) - définir le nombre de sujets : analyse à effet fixe (6-10), à effet aléatoire (>10)

Acquérir des Données Images - orientation des coupes (sagittale, parallèle à CA-CP, …) - taille du volume d’acquisition - taille dans le plan (x,y) - nombre de coupes la résolution spatiale - épaisseur des coupes (z) - temps d’acquisition d’un volume - nombre de volumes acquis (=session) la résolution temporelle - temps total d’une expérience Attention aux termes session = run, expérience =session, volume = scan => Données 4D : (voxel,t) - synchronisation stimuli / acquisition - type de séquence RMN (EPI, anatomique haute résolution …)

Préparer ses Données Enlever la variance due aux artefacts - bruit physiologique (filtre passe haut) [Turner et al., Exp Brain Res, 1998] 0.3 1 Enlever la variance due aux artefacts - mouvement - lissage spatial (diminuer les différences entre sujets, augmenter le RSB)

Normalisation : Pourquoi ? [Nieto-Castanedon NeuroIm 19 03] Pourcentge d’overlapp entre 2 3 , … 9 sujet Pour 9 sujets 10 zones calcul de la superpositon des zones pour 2, 3 …9 sujets HG Heschl’s gyrus PT planum temporale PP planum polare T1a, T1p anterior/postrior superio temporal gyrus T2a T2p anterior posteriormidlle temporal gyrus PO parietal operculum Sga SGp anterior/postriro supramarginal gyrus T2a T2p anterior poartrior middle temporal gyrus Sga SGp anterior/posterior supramarginal gyrus

Repère de Talairach & Tournoux Des repères Grille proportionnelle 4 9 12 Z= 8mm X,Y= (-0.3,- 9) Cuneus, 17broad Y= 8mm X,Z=(5,2) Gyrus Frontalis Inf, 44broad Malgre les variations entre cerveaux, des relations entre structures restent stables d’où une grille proportionnelle apres decoupage du ceveau en cubes Invariant AC Pcand grid system (importance of the cell) resolution size of the cell 1.5 to 3 cc) Tres bien pour les structures sous corticales . Moins bon pour les sillons De 4 mm en 4 mm les coupes

Morphing : Exemples Transformation affine Transformation affine + Non linéaire

facteurs de non-intérêt Analyser les Données t = 3.1s 12 p Condition A Condition B % change Notion de « bon » ou « mauvais » Modèle (overfitting !) facteurs intérêt facteurs de non-intérêt Y = K(Xfi+Xfni)b + e Un Modèle linéaire Hypothèse sur le bruit Ajouter les variables une a une puis on teste le modele a chaque coup Un Modèle de la fonction hémodynamique Visual cortex Motor cortex Logothetis &Wandell 04

Expérience en Blocs Représentation Corticale du mouvement : aire V5 x5 t = 20s 7°/s TR=2s t = 20s [Zeki TINS 03] x5

Expérience en Blocs Représentation Corticale des Objets : aire LOC x3 [Grill-Spector et al. HBM 98] t = 32 s, 32 images TR=2s t = 32 s, 32 images x3

Expérience en événementiel Aire sensible à la couleur V4 TR = 3.01 99 dynamiques 28 coupes de 5 mm Voxel = 4 x 4 x 5 t = 0.5s x4 99p Evénéments . EfMRI, 12 sujets, Random Effect [±26,-67,-11] Zmax=4.4 p=0.001 uncorrected Event derivee premiere et derivee seconde Puis 12 sujets .

Interpréter & Présenter les Données La force du groupe … Meme seuil p =0.001 t=3 Meme Z mm =-15 Le groupe booste les activations car on augmente la senistivity donc on detecte des activations faibles + loin du site d’activation. Mais la normalisation a cette limitation qui modifie l’exacte localisation. Perte de resoltuion Comment raporter les resultats la taille du cluster sont centre Attention c’est qq fois pas suffisant voir apres Si on augmente le champ et le nombre de sujets etant donne le reseau de connection cortical on un neurone est toujours lie a d’autres ne peut on pas toujours mettre ne evidence une activation … blobologie … P=0.001, t=3.1 Z=-15

Imagerie de la Circuiterie Imagerie a 4T, T2* 1,56x1,56x3 Environ 2% d’activation ds le CGL. A gauche simulation complete. A droite alternee on voit le reporductibilite et stimualtion + forte quand on a les 2 Chen et al PNAS 99, 96:2430-34

Paradigme de Fourier (1) X X X X fo X X X X X X X X X X X X t A fo …. t s(k) serie temporelle des N valeurs de 0 a N-1 pour un voxel On montre que le moduel de la transormee de fourier a la frequence fo est un bon estimateur de l’amplitude du signal f(t) reprente par la serie de points premiere chose On peut avoir un paradigme periodique que l’on depouille par analyse de Fourier Exemple 341 points temporels (par voxels) et 25 images acquises dans une periode TF à f0 => carte d’amplitude : degré d’activation de chaque voxel

Paradigme de Fourier : Application Vision des couleurs : où émerge la perception colorée ? Signal Périodique T=42s Cones de la rétine sensibles a S, M L longueur d’ondes ceci se propage dans les aires V1-V2 via des une voies de luminance L+M et des voies colore L-M (rouge-vert) S-(L+M) (bleu-jaune perceptuel). Le corps genouille contient des cellules sensibles a cette color opponent Question : la quantite de cellules sensibles a color opponent est controverse (single unit vs fMRI). Electrophysio indique V1/V2 plutot L+M But de l’etude voir si V1 et V2 sensible a L-M et S-(M+L) plutot que L+M Y-at-il bcp de neurons dans V1/V2 sensibles a L-L oi S-(L+M) ? Pour cela on fait pour 6 couleurs varier 3 contrastes a 3 niveaux de flickering et on mesure fMRI dans V1 et V2 (sur base de delineation). On voit sur les signaux pris dans la zone V1 (idem pour V2) qu’il y a augmentation (diminution) si le contraste augmente ou diminue pour une meme couleur donc il y a des enurones sensible a la detection coloree Engel et al. Nature 97

Paradigme de Fourier (2) (phase-encoding paradigm) fo, f TF à f0 => carte d’amplitude : degré d’activation de chaque voxel carte de phase : reflet de la valeur préférentielle Pour etudier les activations corticales produites par un parametre variant continuement dans le temps on utilise un stimuli qui varie periodiquement dans le temps. Les neurones sensibles une gamme de variation du parametre (excentricite ou intensite de la transparence par ex) font etre actives periodqiement a la frequence du stimuli avec une phase qui depend de l’instant ou est presente la gamme a laquelle ils sont sensibles L’analyse du signal d’activation va se faire par transformee de Fourier à la fréquence du paradigme pour chaque voxel l’amplitude donne la valeur d’activation et la phase renvoit a la gamme preferentielle d’activation. La pahse de la transfo de fourier est un bon estimateur de la pahse du signal f(t) Ce paradigme est utile chaque fois qu’il y a un specialisation neuronale en fonction d’un parametre continu et que la segragation des groupes neuronaux est accessible avec l’IRMf. C’est le cas par exemple pour la propriete de retinotopie du ssyteme visuel. La phase encode le paramètre que l’on fait varier; On peut toujours avoir un paradigme periodique que l’on depouille par Fourier mais ici le point important c’est l’encodage par la phase d’une caracteristique d’un parametre present dans le stimuli. Nous pourrions utiliser aussi un paradigme en montee et descente Il y a plusieurs facon de calculer la phase. Elle peut etre obtenue dans le domaine frequence par le rapport entre arctan (partieIm/partierelle) de la composante a la frequence recherchee

Organisation rétinotopique de V1 - macaque 14C-DG 1 2 1 2 3 Injection de deoxy-glucose marquee au C14 pendnat la vision du stimuli puis eutasie et flatten tje cortex. Le marqueur permet d’identifier les regions activees; chp droit hemisphere gauche CC circonference cercle VD FP Tootell et al, J Neurosci 8:1531 (1988)

Organisation rétinotopique de V1 - homme + D S/S 10 -10 P 20 d (mm) A 40 288 144 192 240 48 96 Time(sec) S. Engel et al, Nature 369, 525 (1994)

Propriété de Rétinotopie HM VM dorsale ventrale HM Sagittales Ponderees T1 et cerveau apres un traitement pour elargir les sillons Dans l’exemple l’aspect colonne de dominance n’est pas mis en avant

Délinéation basée sur la Rétinotopie Expérience en blocs dorsal Experiences faites chez le singe avec un stimuli horizontal (jaune) ou vertical (bleu) ventral Singe rhésus [Fize JNeuroSc 03]

Encodage en phase : réponses vasculaires Correspondance entre angle polaire dans le champ visuel et phase de la réponse neuronale

Rétinotopie de l’excentricité et de l’angle polaire

Visualisation surfacique [Grill-Spector Ann Rev NeuroSci 04] HM [Vasseur Master 05]

Rétinotopie de l’excentricité en 2D V3d V3d V2d V2d V1 V1 V2v V2v V3v V3v Gauche Droit

Rétinotopie de l’angle polaire en 2D V1 V2v V2d V3d V3v Hémisphère gauche Hémisphère droit

[S. Polyak The Vertebrate Visual System 1957] Bases sur les lesions et les etudes de stilulation cortical durant des interventions chirurgicales

Des progrès … [Wandell et al Phil Trans R Soc B 2005] Bases sur les lesions et les etudes de stilulation cortical durant des interventions chirurgicales [Wandell et al Phil Trans R Soc B 2005]