La Grippe : Epidémiologie et systèmes de surveillance Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 La Grippe : Epidémiologie et systèmes de surveillance M. Bouscambert Centre National de Référence pour la Grippe (France Sud), Lyon

Structure des virus grippaux Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 ME Glycoprotéines de surface: Neuraminidase NA Hémagglutinine HA Génome: segmenté ARN simple brin – PB2 PB1 PA HA NP NA M NS IF 2 gp de surface : NA (9) et HA (16) Ag de surface (Ac neutralisants) Génome segmenté: échange de segment ARN simple brin : erreurs lors de la réplication non réparées: mutations+++ Two glycoproteins jut out from the surface of the influenza virus: hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA). Both of these antigenic surface proteins play key roles in viral infection and dissemination. Influenza A and B can be differentiated by the protein forming the membrane spanning channel of each type of virus. In influenza A, the M2 protein is present and is the target for older antivirals, the M2 inhibitors. M2 protein acts as an ion channel extending through the viral envelope and has an important role to play in the penetration and release of viral RNA into the host cell. Influenza B viruses contain a different protein and are therefore not sensitive to this drug class. HA = 16 ss-types / Ac Neutralisants / Variabilité Ag / Infection Virale / Infection des Cel / NA = 9 ss-types / Ac Neutralisants / Variabilité Ag / Réponse Immunitaire / Libération des particules néo-synthétisées ARN : 8 segments type A & B – 7 type C (1 seule protéine HEF 2 activités HA & NA) Type A : ARN 8 segments / 10-11 protéines. FLU A 80 à 120 nm

Multiplicité des virus grippaux humains : les types et les sous-types Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 les types et les sous-types Type B Type C Type A Virus pandémique HxNy H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 – H9N2 – H7N7 Type A: divisés en ss-types selon la nature des glycoprotéïnes de surface. Type C (H & Porc): infections bénignes du TRS.

La grippe: une infection contagieuse Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 Diapositive 6: La grippe, une extrême contagiosité La grippe est une maladie virale extrêmement contagieuse qui se propage d’une personne à l’autre principalement par le biais des gouttelettes de salive ou des petites particules en suspension dans l’air projetées par les éternuements ou la toux. Les particules virales inspirées par le nez et la bouche se déposent tout au long des muqueuses des voies aériennes supérieures et du bas appareil respiratoire où le virus se réplique rapidement. La phase d’incubation est de l’ordre de 18 à 72 heures, période au cours de laquelle le sujet infecté est susceptible de contaminer à son tour d’autres personnes. Un sujet infecté peut peut continuer à propager le virus pendant encore quatre à six jours après l’apparition de ses propres symptômes. Propagation: gouttelettes de salive Particules en suspension dans l’air (toux; éternuements) Contamination: Nez Bouche Œil

Transmission virale Transmission par aérosols respiratoires inhalés Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 Transmission virale Turbinate “Baffles” Oesophagus Bronchi Bronchioles Trachea Transmission par aérosols respiratoires inhalés Transmission indirecte plus rare (manu-portage) Facilité par les contacts étroits et le confinement Dose infectieuse très basse: 100 à 300 virus. Le patient est infectieux 1-2 jours avant et 5-7 jours après l’apparition des symptômes. Animated arrows Air flow Mucociliary clearance Lymph nodes “glands”

La réponse immunitaire à l’infection virale Réponse Humorale (la mieux connue) Anticorps neutralisants Autres anticorps Réponse Cellulaire CTL (perforine, Fas ligant, IFN gamma) Réponse au niveau des muqueuses (IgA) Mais…

Variations antigéniques: Immunité déjouée Deux possibilités : Glissement antigénique: accumulations de mutations ponctuelles Cassure antigénique: changement de sous-type d’HA ou de NA

Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 Nous redoutons une modification (saut) antigénique majeure responsable d’une pandémie aux terribles conséquences

Les pandémies du XX ème siècle Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 1889 - 1890 forme neurologique A/H2N2 1900 - 1901 A/H3N8 1918 - 1919 «grippe espagnole» A/H1N1 1957 - 1958 «grippe asiatique» A/H2N2 1968 - 1970 «grippe de Hong Kong», A/H3N2 1977 - 1978 «grippe russe», A/H1N1 L’Humanité a toujous connu des pandémies grippales Hippocrate rapporte 1 épidémie en 412 BC. Pandémies 1889 & 1900 données séroépidémiologiques. Mars 1918 USA zone rurale pauvre à proximité d’1 camp militaire regroupant près de 50 000 soldats prêts à partir pour la France – Europe printemps 1918 Madrid mai 1918 / 2ème vague Automne 1918 / 3ème vague printemps 1919 – 20-40 M morts. Mars 1957 / 2ème vague Automne 1957 – NP 1957 & 1968 = NP 1918 Juillet 1968 Mai 1977- Réémergence d’1 virus de 1950 (virus congelé?). Diffusion rapide mais à travers le globe mais mais peu de mortalité associée. Co-Circulation avec H3N2 Taux mortalité : 4 facteurs = nbre sujets infectés – virulence du virus – vulnérabilité et conditions ss-jacentes des personnes infectées – efficacité des mesures de prévention

Transmissions Inter-espèces des virus grippaux de type A

Emergence de la souche pandémique A H1N1 / 1918 par transmission directe Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 Modification de l’HA: Bascule du RBS a 2-3 vers a 2-6 A H1N1 Adaptation du virus aviaire au site récepteur cel H.

Emergence des sous-types de virus A(H2N2) & A(H3N2) par réassortiment A(H1N1) Virus PB1 HA NA PB1 HA A(H2N2) Virus Grippe asiatique (1957) A(H3N2) Virus Grippe de Hong Kong (1968) (Kawaoka et al. 1989)

En dehors de ces épisodes exceptionnels, presque chaque hiver, le virus échappe par un mécanisme de dérive (glissement) antigénique

Dérives antigéniques: apparition de mutations ponctuelles Les erreurs de la ARN polymérase virale non corrigées « fitness » des nouveaux variants Virulence La sélection des variants échappant au système immunitaire (aux anticorps neutralisants!) Concerne principalement les virus de type A > B > C

ARBRES PHYLOGENETIQUES THEORIQUES Les modèles d’évolution diffèrent selon qu ’on analyse les virus A B C D’après Yamashita et al.Virology, 1988 ; 163 : 112-122

L ’HEMAGGLUTININE : support essentiel de la dérive antigénique 16 sous-types chez influenza A (3 pour l ’homme) Cible préférentielle des anticorps neutralisants Support de la variabilité antigénique Elément clef de l ’infection virale Permet l’infection des cellules peptide de fusion liaison aux acides sialiques

SITES ANTIGENIQUES MAJEURS ACIDES AMINES/ VARIATION ANTIGENIQUE HA SITES ANTIGENIQUES MAJEURS D’après whiley et al. Nature, 1981 ; 289 : 373-378 D’après Smith et al. J Exp Med, 1991 ; 173 : 953-959

LA NEURAMINIDASE 9 sous-types décrits chez Influenza A (2 pour l ’homme) Deuxième cible des anticorps neutralisants Second support de la variabilité antigénique L’autre élément majeur de la réponse immunitaire Permet la libération des particules virales néo-synthétisées

STRUCTURE DE LA NEURAMINIDASE ACIDES AMINES/ VARIATION ANTIGENIQUE NA STRUCTURE DE LA NEURAMINIDASE D’après Bossart-Whitaker et al. J Mol Biol, 1993 ; 232 : 1069-1083 D’après Fields Virology edition 1996

SURVEILLANCE : LES ACTEURS ET LES OBJECTIFS

Epidémies annuelles de grippe Chaque année, il y a une épidémie Les épidémies ont des profils différents Les épidémies sont dues à des virus différents (glissement antigénique) L’épidémie est essentiellement un phénomène communautaire Certains patients sont hospitalisés

Pourquoi surveiller la grippe ? La grippe: une préoccupation de santé publique Maladie fréquente à fort potentiel épidémique Morbidité importante (mortalité non négligeable) Intérêt de la surveillance Limiter le retentissement d’une épidémie sur le système de soin Connaissance des souches grippales en circulation: Composition vaccinale Détection de l’émergence d’un virus à potentiel pandémique Information épidémiologique régionalisée permet aux soignants: Aide au diagnostic Bonne usage des antiviraux et des antibiotiques

Objectifs de la surveillance de la grippe : du niveau national au niveau international Recueil des virus (au niveau communautaire et hospitalier) Identification et caractérisation des souches par les CNR Rétro-information au niveau national et international Information des Centres Mondiaux de Référence avec envoi des variants « intéressants » Synthèse de la surveillance et choix des souches vaccinales par l’OMS Surveillance des autres infections respiratoires virales (VRS) et alerte (SRAS)

Niveau National

24 médecins d’entreprise Groupe Régionaux d’Observation de la Grippe Centralisation des données communautaires 571 Généralistes 75 Pédiatres 948 médecins urgences 24 médecins d’entreprise 41 pharmaciens Données virologiques Données cliniques Tests Rapides de Surveillance 7 Laboratoires de virologie Coordinations régionales Coordination nationale Coordination nationale (Open Rome) CNR

Diffusion de l’information      Présentation générale                                                Documents                         Liens                         Contacts          Situation en France                                                              Situation en Europe      - EUROGROG      - EISS                                Situation dans le monde                                Données historiques en France                                Actualités          Situation en France          La journée nationale des GROG          Abonnez-vous à la liste de diffusion     Diffusion de l’information Données cliniques: IRA: nb d’inf R Aigües Niveau d’activité: nb de patients IRA Médico-économiques: nb de cas confirmés, ITT Données virologiques: Prélèvements pour labo Test rapide de surveillance Un bulletin hebdomadaire Un texte de synthèse www.grog.org

Données IRA et Détection des virus grippe A et B

Utilisation des marqueurs type TRS

Données comparatives avec les années précédentes

Objectifs de l’alerte Identifier et caractériser rapidement les premiers cas de grippe confirmée Identifier le début de l’épidémie Identifier les variants de début de saison A chaque étape, informer La DGS et l’InVS L’OMS EISS et le réseau des CNR

Objectif de la caractérisation des souches au cours de la surveillance Caractériser (HA et NA) les virus isolés par rapport aux variants connus (prototypes vaccinaux) Alerter rapidement de la circulation d’un variant qui ne sera pas neutralisé par les anticorps induits par les vaccins Envoyer les variants intéressants aux Centres Mondiaux Informer La DGS et l’InVS Le réseau européen EISS Les autres CNR non-européens (CDC) L’OMS et les centres mondiaux de référence

Au niveau Européen

Le Réseau EISS (European Influenza Surveillance Scheme) www.eiss.org Réseau Européen de surveillance de la grippe Objectifs Harmonisation des méthodes de surveillance Harmonisation des techniques Rétro-information groupée Information des données épidémiologiques pour l’OMS

La surveillance au niveau européen EISS Eurogrog

Au niveau International (les WIC et l’OMS)

Les liens avec les World Influenza Centers Plus de 150 CNR répartis sur le Globe 4 WIC centralisent les informations collectées à un niveau régional : Londres (Europe) Atlanta (Amériques) Melbourne (Hémisphère sud/pacifique) Tokyo (Asie) Choix des souches vaccinales deux fois par an

Et en cas d’émergence d’un virus pouvant provoquer une pandémie Rôle dans l’alerte Rôle dans la surveillance

Rôle des CNR dans l’alerte pandémique Participation à la mise en place du plan pandémique : Au niveau National Au niveau International Mise au point des techniques diagnostiques Caractérisation rapide des virus et alerte Informations vers le Ministère de la Santé et vers l’OMS Quand la pandémie est installée : surveillance « simple »

Doit-on craindre une nouvelle pandémie ?

Hypothèses sur la genèse du prochain virus pandémique : le cas H5N1 Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 2 - Transmission directe 1 - Réassortiment génétique A H1N1, A H3N2 A H1N1, A H3N2 A H5N1 A H5N1 A H5N1

Grippe aviaire: des alertes successives… Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 1976 Grippe Porcine, USA A H1N1 1997 Grippe Aviaire, Hong Kong A H5N1 1999 Grippe Aviaire, Hong Kong A H9N2 2003 Grippe Aviaire, Hong Kong, Corée du Sud A H5N1 Grippe Aviaire Pays-Bas A H7N7 (transmission interhumaine) 2003-2004 Grippe Aviaire, Vietnam-Thaïlande A H5N1 (transmission oiseaux-porcs) 2004 Grippe Aviaire, Canada A H7N3 Grippe Aviaire, USA A H7N2, A H5N2 Grippe Aviaire, Égypte A H10N7 2005 Grippe Aviaire, Vietnam A H5N1 1976: transmission du porc à l’homme d’un virus Sw H1N1 très proche du virus de pandémie de 1918 et du virus de porc 1930, est survenue pendant une épidémie de virus A H3N2 - transmission interhumaine limitée. 1997 : 18 cas 6 décès. Destruction réservoir : en 3 jours abatage de 1.5M d’oiseaux ds les grands élevages. Suspension temporaire des échanges avec la Chine Fév 2003 Pays Bas: Peste aviaire H7N7. 86 cas humains Infection respiratoire + Conjonctivites , 3 cas de transmission inter-humaine. 1 décès. Dispositions : Abbatage des volailles – Mesures sanitaires. Depuis 2004: extension de l’épizootie sans contrôle

Propagation des oiseaux sauvages aux oiseaux domestiques Epizootie A H5N1 Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 Propagation des oiseaux sauvages aux oiseaux domestiques Touche les 3 continents Nombres de foyers: 2003 367 2004 2285 2005 537 FAO – déc 2005 Source – INVS 2004 : 114 (printemps) + 415 (été) +596 (automne) + 1160 (Hiver) 2005 : 52 (printemps) + 44 (été) + 441 (automne) Asie : Cambodge, Chine, Corée du Sud, Croatie, Indonésie, Japon, Kazakhstan, Koweït, Laos, Malaisie, et Vietnam Extension Eté 2005: Mongolie, Roumanie, Russie, Thaïlande, Turquie , Koweït, Ukraine, Kazakhstan, Ukraine Afrique 7 pays: Nigeria, Egypte, Niger, Cameroun, Soudan, Burkina Faso et la Côte d’Ivoire.

Épizootie : Situation actuelle Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 Grippe aviaire A H5N1 touche les 3 continents Circulation inter-espèce chez l’oiseau sauvage puis chez l’oiseau domestique Le virus est détecté chez des mammifères Porcs Tigres, Léopards (Thaïlande/ Déc. 2003) Chats, Furet, Souris … Différents lignages aviaires co-circulent mais aucun n’est adapté à l’homme Virus hautement pathogène (site de clivage polybasique) maladie systémique Virus hautement pathogène : réplication dans de nombreux organes alors que les virus faiblement pathogène ne répliquent que dans le tractus respiratoire et intestinal.

Grippe Aviaire chez l’Homme Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 Transmission àl’homme par contact étroit A été évoqué la conso de sang de canard cru? Source environnementale? Source – WHO Source – INVS

Infection chez l’Homme: Épidémie Humaine Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 Infection chez l’Homme: Fév. 2003 : 2 cas Hong Kong – 1 décès 6 septembre 2006: 241 cas- 141 décès (population ++ et 2000 à 6000 DC H3N2/an en France) Vietnam : Population 81 M (2003) Forte létalité : délai de pris en charge des malades / ss évaluation du comptage des asymptomatiques / prise en charge différente en fonction des pays / facteurs culturels et environnementaux 2006: Virus antigéniquement différents de la souche de 1997

Évolution des souches asiatiques : constitution du génotype Z Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 Listes de oiseaux impliqués : - Canard - Oie - Héron - Sarcelle - Poulet - Dinde etc… Origine : -A/Goose/Guangdong/1/96 2002:Génotype Z 2005: Génotype G Evolution active du virus H5N1 diversification des génotypes à partir d’une souche unique passages interespèces chez oiseaux génotype Z circule depuis 2002 et prédomine désormais apparition en 2005 du génotype G = Z + W Tous les cas humains sont dus à des virus du génotype Z Li. Nature,209-213, 2004

Phylogénie de l’Hémagglutinine des souches A H5N1 isolées chez l’oiseau et l’homme Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 WHO. Emerg Infect Dis. 2005(10)1515-21 Phylogénie de l’HA montre deux clades très différents: clade 1: oiseau et homme clade 2: infection oiseau récentes (indonésie) Clade 1: oiseaux et hommes Clade 2: oiseaux, souches isolées en Indonésie en 2006 Le candidat vaccin A H5N1/VN/1194(1203)/2004 est dépassé (Clade 1) Nouveau vaccin proposé A H5N1/Indonésie/2006 (Clade 2)

Grippe aviaire chez l’homme: Situation actuelle Glaxo\B3876\Lina.ppt 27/03/2017 10 pays touchés, 241 cas/141 DC Infection sévère: létalité 68% en 2-14 jours Pas de transmission interhumaine : clusters familiaux mais pas de transmission communautaire secondaire Enfants et Adultes jeunes (1,5 – 30 ans) Transmission inter humaine : 15 cas HK en 1997, Vietnam, Thaïlande, Cambodge et Indonésie. Liée à un contact étroit et répété : prise en charge de malades. Au cours de 2 premières vagues les sujets touchés étaient jeunes

Deux questions restent toutefois posées : QUAND ? QUEL IMPACT ?