STEATO-HEPATITE NON ALCOOLIQUE
Définitions NASH = stéatose + hépatite + sans alcool Appartient aux NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Diseases) = groupe de pathologies : stéatose stéato-hépatite stéato-hépatite avec lésions de fibrose stéato-hépatite avec cirrhose cirrhose d’origine stéato-hépatitique
Stéatose Augmentation des lipides intra-hépatocytaires : normale = 5 g/100 g de poids sec 20 % TG, 53 % LP, 8 % chol. non estérifié Par rupture d’équilibre entre : synthèse et/ou arrivée des AG libres au foie destruction et/ou excrétion des AG libres Macroscopiquement : hépatomégalie jaunâtre Histologiquement : macro-/micro-vésiculaire/mixte
Epidémiologie NAFLD chez 10 à 24 % de la population générale : 60 % des obèses, 2,6 % des enfants, 35 % des enfants obèses Prévalence des facteurs de risque au cours des NAFLD : obésité : 30 à 100 %, surtout tronculaire DNID : 10 à 75 % dyslipidémie : 20 à 92 % Première cause de cytolyse inexpliquée (90 %) NASH chez 2 à 3 % de la population générale En cas d’obésité : 85 % de NAFLD et 40 % de NASH
Physiopatholologie Stéatose métabolisme anormal des AG et TG : microvésiculaire par inhibition sévère de la -oxydation mitochondriale des AG macrovacuolaire par : ↑ de la lipolyse des tissus adipeux altération de la formation et/ou de la sécrétion des VLDL de la -oxydation mitochondriale Stéato-hépatite par : apoptose, infiltration inflammatoire et fibrogénèse ↑ de la production en réactifs oxygénés, de la peroxydation et de cytokines
Etiologie des NAFLD (1) Cause primaire : syndrome d’insulino-résistance = DNID + obésité + hyperlipémie + hypertension artérielle Causes secondaires Nutritionnelles : diabète, dyslipidémie, variation de poids rapide, surpoids, jeûne, NPT, pancréatopathie, chirurgie pour obésité, carence protéique
Etiologie des NAFLD (2) Traitements : corticoïdes, œstrogènes, inhibiteurs calciques, Tamoxifène®, Méthotrexate®, Cordarone®, Pexid®, HAART, … Métaboliques : lipodystrophie, galactos-, fructos- et tyrosinémie, Weber-Christian, dysbêtalipoprotéinémie, … Autres : MICI, diverticulose grêle et pullulation microbienne, résection extensive du grêle, VIH…
Manifestations cliniques (1) Asymptomatique asthénie, lourdeur HCD Parfois hépatomégalie signes de cirrhose Biologie : Angulo et al., Hepatology 1999 cytolyse (AST/ALT 1 si peu de F) signes de cirrhose, cholestase minime 50 % d’↑ de la ferritine et 6 à 11 % d’↑ du coefficient de saturation (sans ↑ du fer intra-hépatique)
Manifestations cliniques (2) Morphologie (localisation plus souvent diffuse que pseudo-nodulaire) : échographie : foie hyperéchogène (sensibilité : 67-100 %, spécificité : 77-80 %) TDM : foie hyperdense IRM : quantification de la stéatose Graif et al., Invest. Radiol. 2000 mais ne différencient pas stéatose, NASH, fibrose, cirrhose
Histologie Lésions observées dans les NAFLD : stéatose (grades : 1 si < 33 %, 2 si 33-66 %, 3 si > 66 %) infiltrat inflammatoire mixte portal (PNN et lymph.) hépatocytes ballonisés et nécrosés corps de Mallory, noyaux chargés en glycogène fibrose péri-sinusoïdale : au diagnostic : 66 % dont 25 % F3/4 et 14 % F4 score de 0 à 4 Spécificités NASH/NAFLD : infiltrat mono- ou polymorphe peu de corps de Mallory grades d’activité : 1 (minime), 2 (modérée), 3 (sévère)
Diagnostic Avant la PBH : cytolyse + stéatose morphologique + bilan étiologique négatif + alcool 20 à 30 g/j Seule la PBH peut affirmer le diagnostic et orienter le pronostic Qui biopsier ? A discuter en fonction des FDR de fibrose : si NASH : 45 ans, obésité, DNID, AST/ALT 1 Angulo et al., Hepatology 1999 si BMI 25 : âge, BMI élevé, ↑ des transaminases et des TG Ratziu et al., Gastroenterology 2000 si BMI 35 : HTA, ↑ des transaminases et du peptide C si NASH et BMI 35 : HTA, ↑ des transaminases, index d’insulino-résistance 5 Dixon et al., Hepatology 2001
Diagnostic différentiel Stéato-hépatite alcoolique Hépatopathie médicamenteuse ou toxique Hépatite chronique C Hépatites chroniques B et D Hémochromatose Hépatopathie auto-immune Autres hépatopathies chroniques : Wilson, déficit en -antitrypsine…
Histoire naturelle (1) Risque de cirrhose : 2 PBH chez 54 NAFLD (FU : 3,5 -11 ans) : 28 % d’↑ de la fibrose (F3/4), 59 % de ↔, 13 % de pas de cirrhose en cas de stéatose isolée (FU : 15 ans) 132 patients suivis pendant 9 ans : cirrhose chez 3,4 % vs 25 % en cas d’infiltrat absent ou minime vs moyen à sévère Matteoni et al., Gastrointest. Endosc. 1999
Histoire naturelle (2) Risque de CHC sur cirrhose = VHC Ratziu et al., Hepatology 2002 Mortalité : 36 % des NAFLD décèdent après un suivi de 8,3 ans (origine hépatique = deuxième cause) NASH : 11 % vs 9,5/100.000 dans la population générale
NAFDL : facteurs de risque de fibrose Foie hyperéchogène < 45 ans Pas obèse Pas diabétique AST/ALT < 1 Foie hyperéchogène > 45 ans Obèse Diabétique AST/ALT > 1 Risque minime de développer une fibrose significative 2/3 de risque de développer une fibrose significative Autres FDR : augmentation ALT > 2N, HTA, HTG > 1,7 mmoles/l, index d’insulinorésistance élevé, activité nécrotico-inflammatoire Angulo et al., Hepatology 1999
Mesures thérapeutiques (1) Pas de traitement spécifique efficace prouvé à grande échelle : amélioration biologique : gemfibrozil, vitamine E, metformine amélioration biologique et histologique : UDCA, bétaïne, vitamine E, dérivé de la troglitazone Transplantation hépatique possible mais gênée par les co-morbidités et récidive possible sur greffon
Mesures thérapeutiques (2) Mesures étiologiques : 1. diminution du poids : 0,5 à 1,6 kg/semaine 2. équilibre du diabète 3. traitement de la dyslipidémie Efficacité : diminution des anomalies biologiques et de l’infiltration graisseuse augmentation de l’activité et de la fibrose cholestase Contrôle plus strict nécessaire si stéato-fibrose/ stéatose isolée
CONCLUSIONS NAFLD : large spectre de pathologies diverses dont la prévalence est en augmentation Hypothèse diagnostique d’élimination Diagnostic de certitude et de sévérité sur la PBH Pronostic relativement bénin de la stéatose isolée par rapport aux NASH Pas de traitement spécifique actuellement mais traitement étiologique Nécessité de réaliser des études thérapeutiques