Mme A.S. ATCD: Traitement: 25/03/1950 technicienne de laboratoire 1984: mononucléose infectieuse hépatite B guérie OH= 0 Traitement: (ttt substitutif de la ménopause pris après le début des symptômes) -Oromone® 2mg -Colprone® -Paracétamol épisodique

HDM: Examen clinique: 1998: asthénie, prurit, dl discrète flanc G perturbations du bilan hépatique, GGT(UI) PhAlc (UI) Bili (mg) (<50) (<117) (<10/2,5) Transa Fev 97 2N 1,5 N N N Examen clinique: - Ø hépatomégalie, Ø splénomégalie - Ø signe d ’insuffisance hépatocellulaire

bilan biologique: Imagerie: GGT: 1,5 N Ph alc : Nales bili T: 20 mg à bili libre TP: 85% Transaminases N Ø d ’hémolyse: Ø anémie, haptoglobine N ferritine N Ac ( anti mitochondrie, LKM1, AML, AAN, Anti DNA) négatifs Imagerie: échographie abdominale N scanner abdominal N écho endoscopie normale

Diagnostic - de maladie de GILBERT (trouble de la glycuroconjugaison) - associée à une cholestase au paracétamol. Surveillance biologique simple , éviction du paracetamol la patiente est perdue de vue

Mai 2003 Asthénie, douleurs articulaires des os du carpe GGT (5-85UI) PhAlc (50-136UI) Bili (T/C)mg ASAT(5-37) ALAT(5-65) Fev 97 avril 98 avril 03 mai 03 juin 03 2N 88 180 184 148 1,5N N N N 38 N 74 69 TP 100%

- Fer :N, Ferritine N - Bilan lipidique N - TSH N - sérologies : HVC - HBV guérie HIV -, Toxo -, immunisation ancienne pour la Rubéole - anticorps : FR- AAN- ANCA- Anti kératine - Anti LKM1- Anti muscle lisse +++ 1/1280 présence d ’anti - actine. Anti mitochondrie d ’abord - puis faiblement + 1/80

DIAGNOSTIC D ’HEPATITE AUTOIMMUNE sur : BIOPSIE HEPATIQUE: lésions d ’hépatite chronique active associant : - fibrose étoilée, nécrose parcellaire de la lame bordante - infiltrat lymphocytaire avec qq plasmocytes -1 seul canalicule agressé par l ’infiltrat lésions compatibles avec une hépatite autoimmune DIAGNOSTIC D ’HEPATITE AUTOIMMUNE sur : - sexe féminin, manifestation extra hepatique - augmentation des transaminases - présence d ’auto AC anti ML - biopsie compatible - exclusion de l ’hépatite C et d ’une origine médicamenteuse diagnostic d ’overlap syndrome possible à discuter

TRAITEMENT (car Hépatite active et manifestations articulaires) prednisone:1mg/Kg pdt 2 mois puis décroissance à 20 mg/j à prolonger IMUREL (azathioprine) 100mg/J pdt 2 ans minimum EVOLUTION début du ttt le 20/10/2003 GGT (5-85UI) PhAlc (50-136UI) Bili (T/C)mg ASAT(5-37) ALAT(5-65) Fev 97 avril 03 mai 03 oct 03 dec 03 Jan 04 109 180 184 148 N 85 141 N 17 N N 38 N 74 69

HEPATITE AUTOIMMUNE

MALADIES HEPATIQUES AUTOIMMUNES Formes cholestatiques : atteinte voies biliaires CBP (cirrhose biliaire primitive) CSP (cholangite sclérosante primitive) Cholangite autoimmune CBP CSP CAI HAI Overlap syndrome HCV Formes cytolytiques : Hépatite autoimmune hepatite C avec manifestations autoimmunes

Rappels généraux: CBP: Ph Alc 1,5 N et GGT 5N AMIT + Augmentation des IgM CSP: atteinte des grosses VB (visibles en radiologie) svt associé RCUH ANCA parfois + HAI: ASAT 8,5N IgG 2N Ac antinucléaires, anti muscles lisses, anti LKM1… Cholangite autoimmune: = CBP AMIT- avec mêmes caractéristiques évolutives Overlap syndrome: association simultanée ou succession de 2 critères de CBP et de 3 critères d ’HAI Formes frontières entre CSP et HAI

HISTORIQUE 1950 : « hépatite lupoïde » hepatite avec ac + 1970 : critère histologique hépatite chronique active, nécrose périportale en pont très peu spécifique (causes virales indissociées) 2000 : groupe international des hépatites autoimmunes score diagnostic

EPIDEMIOLOGIE - prévalence: 0,1 à 1,2 / 100 000 - nette prédominance féminine (4 /1) - 2 pics : 10-30 ans et 50 ans - association à d ’autres maladies autoimmunes - répartition géographique: présentations différentes au Japon et dans les pays européens étude sur 50 patients atteints de HAI: 6% des maladies du foie 43/50 sexe féminin, age moyen 48 ans 5/40 overlap syndrome Gohar, indian J Gastro enterol, jul 2003

ETIOPATHOGENIE rupture de la tolérance de l ’organisme Cellules T CD4 auto réactives rendues inoffensives par - apoptose centrale - ignorance (séquestration des Auto Ag) - anergie (régulation négative par cytokines) - apoptose périphérique par interaction Fas/FasL l ’hépatite autoimmune résulte de l ’activation de ces cellules T autoréactives et non pas directement de l ’action des Acps

- contexte génétique favorisant haplotype HLA DR 3, DR4, codant pour le CMH gène C4 ( lésé 50% HAI type I) anomalie du Complément - Agent déclenchant phénomène de mimétisme moléculaire - virus (Rougeole Robertson,Lancet,1987, HAV,HBV, HDV, EBV(Vento,Lancet,1995), HGV HSV1: séquence homologue au cytochrome p450 2D6 également épitope des Ac anti LKM1 - bactéries, - médicaments (cf hépatite médicamenteuse à médiation immunitaire) - rôles de cofacteurs? Hormones féminines, alcool, alimentation, nicotine (= stimulateur du système immunitaire)

CRITERES DE DIAGNOSTIC - contexte autoimmun ( sexe féminin, maladies autoimmunes extrahépatiques, HLA DR 3) - « hépatite » biologique: augmentation des transaminases, hypergammaglobulinémie - « hépatite » histologique: nécrose périportale en pont: - présence d ’AC - absence d ’argument pour une autre étiologie (HCV, Alcool, médicament) - efficacité des immunosuppresseurs

Sensibilité: 90 %

DIAGNOSTIC CLINIQUE 2 formes cliniques : -Hépatite aigue 30 % ( formes fulminante ou sub fulminante rares) -Hépatite chronique ( diagnostic tardif ) manifestations cliniques : ictère, asthénie, anorexie, aménorrhée, douleurs abdominales(10-40%) fièvre(20%) Hépatomégalie, splénomégalie (50%) cirrhose (30-80%) , Ascite (10-20%), VO (20%) manifestations extra-hépatiques : (63%) Thyroïdite AI, arthropathies (transitoires), syndrome de Sjögren colite ulcéreuse, éruptions cutanées (20%) PTI, PR, Vitiligo capillarite allergique, lichen plan, ulcères de jambe, aspect cüshingoide acidose tubulaire rénale, alvéolite fibrosante, neuropathie périphérique

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE - Hypergammaglobulinémie IgG >20g/l - Ph Alc / Transaminases <3 - sérologies virales négatives - présence d ’Anticorps : 3 Types d ’ HAI en fonction des Ac (classification artificielle , dosages sophistiqués ) - terrain génétique: HLA DR3 HLA DR4

par iFI sur cellules Hep 2. +(>1/80) très hétérogènes TYPE I (80 %) -AAN + 40 - 60 % par iFI sur cellules Hep 2. +(>1/80) très hétérogènes ( mouchetés, mixtes,centromères, nucléaires,RNP,ADN) peu specifiques -AML (+ ds 80 %, parfois isolés) par IFI sur Cellule muscle lisse +(>1/80) spécificité anti actine F (Czaja,Hepatology,1996) - Anti Recepteur Asialoglycoprotéine(anti ASGP-R) spécifique de la membrane hépatique, (NS: CBP, Hépatites virales)

TYPE III : 10 % mêmes caractéristiques cliniques et génétiques que le type I - anti SLA / LP (Ag soluble hépatique, foie /pancréas) ELISA. + ds 20 % des hépatites cryptogéniques TYPE II : 10 % svt + jeune, évolution + aiguë, manifestations extra hépatiques++ - Ac LKM1 >1/40 ( Ag cible= cytochrome P450 2D6), (NS: HVC) - Ac anti LC1, anti LC2 (antigènes cytosoliques du foie): F ou immunodiffusion svt associés aux A LKM1 ( 30 %), parfois isolés (10 %) -LKM 3: anti UGT -LM (microsome) Ag cible: cytochrome P450 1A2 ( NS: AEM1, médicament)

HISTOLOGIE: Diagnostic positif - hépatite chronique non spécifique: infiltrat inflammatoire mononucléé (lymphoplasmocytaire), éosinophiles, corps acidophiles (ne permet pas le diagnostic différentiel de HCV:Dienes, hepatology 1989) - rosette (désorganisation des travées hépatocytaires) - atteinte périportale puis progression septale (nécrose en pont) diagnostic différentiel atteinte des VB diagnostic pronostic: Activité (grade) , Fibrose (stade) indispensable à la décision thérapeutique: peut décider du début d ’un ttt et prédire le risque de rechute à l ’arrêt

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS « le diagnostic d ’hépatite autoimmune est un diagnostic d ’exclusion » (Manns , gastoenterology, 2001) atteinte hépatique au cours du syndrome polyendocrinien autoimmun de type 1 (PEAM) - atteinte autosomique récessive du chromosome 21(q) Ac anti P450 1A2 (Ac anti LM) - endémique en Scandinavie et en Sardaigne - association d ’atteinte de différents organes: candidose muco-cutanée chronique, hypoparathyroïdie, insuffisance surrénalienne insuffisance ovarienne hépatite autoimmune dans 10 à 20 %

Autoimmunité associée à l ’ hépatite virale C: - manifestations autoimmunes (cryoglobulinémie, syndrome de Sjögren, porphyrie, thyroïdite, glomérulonéphrites, PR) - présence d ’auto Ac: AAN (15 %) , AML, ALKM1(7%) - patient + âgé, pas de prédominance féminine, titre de transaminases et d ’AC plus faible - ttt par INF efficace mais peut aggraver les lésions hépatiques Autoimmunité associée à l ’ hépatite virale D: Ac anti LKM 3 Hépatite B (14 %), EBV, HSV, CMV Stéatohépatite (NASH) , m de surcharge (25 %) , CBP, CSP

Hépatite médicamenteuse à médiation immunitaire - hépatite à l ’acide tiénilique: Ac anti LKM2( cytochrome P450 2C9) - hépatite à la dihydralazine: Ac anti LM hépatite retardée, régression à l ’arrêt, récidive rapide à la réintroduction Hépatites cryptogéniques 10-20%: virus inconnu? HAI précoce ou sans AC? ttt d ’épreuve?

FORMES FRONTIERES Overlap syndrome : HAI et CBP au moins 2 critères de CBP +2 critères d ’ HAI (critères de St Antoine) critères de CBP: - PhAlc >2N et/ou GGT >5N en l ’absence d ’anomalie RX des VB - Ac Anti M2 >1/40 - Cholangite destructrice lymphocytaire Critères de l ’hépatite autoimmune: - Cytolyse hépatique: ASAT ou ALAT >5N - Hyper Ig G>2N - présence d ’Ac anti muscle lisse de spécificité anti actine - lésions inflammatoires périportales et lobulaires marquées Peuvent se succéder ou se superposer assez fréquent (5 à 10 % CBP)

individus génétiquement prédisposés? HLA B8, DR3, DR4 -ttt jusque là non consensuel: résistance fréquente au ttt par AUDC seul, corticoïdes seuls insuffisants association AUDC (15 mg/Kg/jour) et corticoïdes (0,5 mg/kg/j) (+/- Azathioprine) - évolution : amélioration bio et histo ss AUDC et survie identique aux CBP (Joshi et al,Hepatology 2002)

chevauchement entre CSP et HAI: rare: 2 à 5% des CSP (<40 cas décrits dans la littérature) critères d ’HAI avec anomalie biliaires rx +++ chez les enfants (Mieli-Vergani,Hepatology,1989) et chez l ’adulte jeune souvent des hommes, atteints de RCUH ttt empirique: corticoïdes + AUDC à forte dose? cholangite auto immune décrite en 1987 par Brenner 5,8% des CBP associe caractéristiques de la CBP sans les AMIT, avec positivité des AAN Hyper IgG

PRONOSTIC: - évolution fluctuante, amélioration transitoire possible - Cirrhose ds les 5 ans: 20 % si inflammation périportale 80 % si piece meal nécrosis - DC: 90 % à 10 ans si transa > 10 N sans ttt - grande corticosensibilité - facteurs pronostic : -HLA B8, HLA DR3:( Début + jeune, évolution plus rapide, rechutes +fréquentes , candidat à la transplantation hépatique) HLA DR4: japon++ favorable - ascite, ictère ( pas la cirrhose)

TRAITEMENT Indications: loin d ’être consensuel dans ses indications comme dans sa mise en place Indications: indications absolues: Transa >10N ou Transa > 5N et Gammaglobulines >2N nécrose en pont ou multilobulaire indications relatives: symptômes (arthralgie,asthénie) perturbations biologiques moindre hépatite d ’interface la cirrhose n ’est pas une CI ictère ou ascite prédictifs d ’échec

Modalités - corticothérapie : ttt d ’attaque - azathioprine : délai d ’action de 3 mois, épargneur de corticoïde (diminution de dose de moitié) prévient les rechutes +++. CI: grossesse, ATCD de tumeur, cytopénie, déficit en thiopurine - methyltransferase

2 schemas selon l ’AASLD: - corticothérapie seule (1mg/kg/j) ou ttt combiné: corticothérapie 30 mg/j+Imurel 50 mg - décroissance progressive de la corticothérapie jusqu ’à 1plateau (20mg/J en monothérapie,10 mg en ttt combiné ) schema français : - ttt d ’attaque: 30 mg cortico + 50 mg Imurel - diminution des cortico qd transa <2N, + augmentation de l ’Imurel (>2mg/KG/J). - Réaugmentation corticoides si transa >2N

effets secondaires / risque de rechute Résultats: - rémission clinique et biologique ds 80% à 3 ans - diminution signes histologiques, régression partielle de la fibrose - diminution de la mortalité des formes très actives (70 à 10% à 10 ans) - risque de rechute +++ à l ’arrêt du traitement F prédictifs de rechute: Ig G + élevée ?, Rémission + rapide ? Durée du ttt ? (10% à 1 an ,70% à 4 ans) Histologie ss ttt +++  TTT d ’entretien? effets secondaires / risque de rechute

Réponse au traitement : 100 ttt 25 RESISTANCE 75 REMISSION BIOCHIMIQUE Arrêt ttt 25 REMISSION PROLONGEE 50 RECHUTE Ttt arrêt 12 REMISSION PROLONGEE 38 RECHUTE - DEPENDANCE Czaja et al

traitement des échecs: Durée: - discutée, minimale de 22 mois, au mieux 4 ans rémission + élevée: 67% vs 17% entre 2 et 4 ans - ttt d ’entretien aux doses minimales si lésions histologiques persistantes - en pratique, l ’arrêt du ttt n ’est possible que ds 1/3 des cas traitement des échecs: - éliminer pb d ’observance ? syndrome de chevauchement ?(AUDC ?) - Autres molécules : 6 Mercapto purine mycophenolate mofetil (Cellcept) ciclosporine budésonide, tacrolimus, MTX, cyclophosphamide - transplantation ?

Surveillance efficacité: transaminases et cholestase effets secondaires du ttt : hémogramme, ostéopénie,... biopsie hépatique à l ’issue du ttt : prédictive du risque de rechute: 20% si Nale, 50% si hépatite portale, 100% si hépatite d ’interface

Transplantation - « bonne indication » +++ si HAI fulminante( 6 /an ) ou cirrhose décompensée - 5% des HAI sont transplantés en 7 ans d ’évolution - tx de survie: 75% à 5 ans, 70% à 10 ans - complications: - rejets aigu (70%) - rejets chroniques (15%) - Récidive de l ’HAI sur le greffon (35% à 5 ans) pas de F prédictif - HAI de novo diminution prudente de l ’immunosuppression

CONCLUSION: 1/ problème diagnostic faisceau d ’arguments : contexte, AC histologique des critères d ’exclusion (HVC +++) 2 / problème thérapeutique basé sur les corticoïdes et l ’imurel introduction , l ’arrêt,… difficulté des syndromes de chevauchement