Méthodes diagnostiques

Endoscopie Différenciation entre colite infectieuse et MICI: Pancolite : non Ulcérations aphtoïdes: non Ulcérations longitudinales: non Pavage : non

Histologie Colite aigue auto-limitée (n=52) MICI à début aigu Architecture glandulaire -Normale 85% 8% -Distorsion 0% 65% -Bifurcation 10% 79% Inflammation LP -Aigue (PNN, superficielle) 55% -Plasmocytose basale 6% 77% -Granulomes 2% Surawicz, Gastroenterology 1994

Histologie Anomalies histologiques: Intérêt de biopsier le colon sain  Rentabilité si a distance de l’épisode aigu Intérêt de biopsier le colon sain

MICI: Anticorps AC AG Non-MICI MC RCH ASCA S Cerevisisae (oligomannosides) 5% 55-65% pANCA Histone H1 AG bactérien? <5% 10-25% 50-65% OmpC E coli (Outer membrane porine) 38-50% 2% Anti-I2 P fluorescens 54%

ANCA AC AG Maladie cANCA (cytoplasmique) PR3 (cytosol) Granulomatose de Wegener pANCA (périnucléaire) MPO (cytosol) Vascularite NSNA (Dnase sensitive pANCA) Histone H1 (noyau) MICI

ASCA/P-ANCA Test Se(%) Sp(%) pANCA+ (RCH) 50-65 85-92 ASCA+ (MC) 55-61 88-95 pANCA+ ASCA- (RCH) 44-57 81-97 pANCA-ASCA+ (MC) 38-56 94-97

Colites Indéterminées (CI) N: 97 Evolution ASCA- pANCA-: 50% 85% CI ASCA+pANCA-: 27% 60% CI 30% MC 10% RCH ASCA-pANCA+: 21% 45% CI 35% RCH 20% MC

Sérologies Différencier IBD de IBS Oui Différencier MC de RCH Prédire l’histoire naturelle de la maladie ? Prédire la réponse au traitement

Génétique: IBD loci 2004 Locus Chromosome Linked disease Gene IBD1 CD CARD15 IBD2 12(12q13) UC>CD ? IBD3 6(6p21) CD,UC IBD4 14(14q11-q12) IBD5 5(5q31-q33) IBD6 19(19p13) IBD3: MHC,TNF IBD4: Narrowing locus IBD5: Organic cationic transporter

Test génétique CARD 15 et MICI Différencier IBD de IBS Non Différencier MC de RCH Prédire l’histoire naturelle de la maladie ? Prédire la réponse au traitement

TDM IRM Entéro-TDM Entéro-IRM

Vidéocapsule Différencier IBD de IBS Oui Différencier MC de RCH (colites indéterminées) Bilan préopératoire ? non si sténose Résistance inexpliquée au traitement

Traitement Immunosuppresseur

Immunosuppresseurs dans la MC (1) MC réfractaire aux corticoïdes: induction de rémission: (OR 2.36 NST 5)* MC corticodépendante: induction de rémission: (OR 3.86 NST 3)* Maintien de la rémission / prévention de la récidive: OR 2.16 NST 7 /épargne cortisonique: OR 5.22 NST 3)† * Sandborn W Cochrane Database Syst Rev 2000:(2):CD00176 † Pearson DC Cochrane Database Syst Rev 2000:(2):CD00067

Immunosuppresseurs dans la MC (2) Prévention de la récidive postopératoire Rémission a 2 ans Placebo 5ASA (3g/j) 6MP (50mg/j) Clinique 26% 39% 46%* Endoscopique 10% 20% 32%† *p<0,08 vs placebo †P<0,04 vs placebo Korelitz BI Am J Gastroenterol 1993;88:1198-1205

Immunosuppresseurs dans la MC (2) Traitement des fistules Traitement Cicatrisation OR (IC95%) 6MP ou AZA 55% 4,58 (0,49-42,82) Placebo 29% Sandborn WJ Gastroenterology 1999;117:527-535

6MMP 6MMP X Synthèse purines TPMT TPMT HGPRT ADN ARN AZA 6MP 6TIMP 6TGN X 6TU: Ac 6Thiourique XO 6TU Sang Cellule

toxicité hépatique? 6MMP 6MMP TPMT TPMT HGPRT AZA 6MP 6TIMP 6TGN XO métabolites actifs myelotoxicité 6TU

azathioprine, diurétiques 6MMP + -  TPMT 5ASA, salazopyrine AZA 6MP 6TIMP 6TGN  XO - allopurinol 6-TU

Polymorphisme génétique TPMT Fréquence Activité enzymatique Allele 89% Normale ou élevée TPMTH/TPMTH 11% Intermédiaire TPMTH/TPMTL 0,33% Faible ou nulle TPMTL /TPMTL

Que peut-on doser? TPMT 6MMP 6TGN 6MMP/6TGN: Génotype Activité Toxicité hépatique > 5800 pmol/8108 GR 6TGN Myelotoxicité > 450 pmol/8108 GR Efficacité thérapeutique: 235-400 (OR 5) 6MMP/6TGN: reflet de l’activité TPMT Macrocytose: / 6MMP Leucopénie: / 6TGN et augmente risque K Leucopénie et macrocytose pas corrélé à l’efficacité du traitement

Importance des polymorphismes de TPMT Pas de mutation Activité TPMT Nle ou élevée 6MMP Nle ou  6TGN Nle ou  TPMT  : OR 0,2 non réponse Hétérozygote (1/9) Activité 50%  6MMP et  6TGN  risque myelotoxicité, 50% d’intolérance (OR5,4) Homozygote (1/300)  MMP et  6TGN  risque de myelotoxicité sévère ou mortelle

Intérêt de l’étude de TPMT Génotype-Activité Identifier les déficits complets (avant traitement++) Haut risque de myelotoxicité CI AZA et 6MP Identifier les déficits partiels (avant traitement++) Risque moyen de myelotoxicité 1/2 dose de AZA + monitoring métabolites Identifier activité élevée Risque de mauvaise réponse au traitement Hépatotoxicité

Intérêt du dosage des métabolites Identifie les cause de résistance au traitement Identifie les non observants Identifie les causes de toxicité medullaire et hépatique Augmente le taux de réponse Réduit le risque de tumeur?

Causes de résistance à AZA Sous-dosage:  6TGN et  6MMP 75% Mauvaise observance 5%  6TGN et  6MMP Forte activité TPMT 15%  6TGN et 6MMP 6MMP / 6TGN >>15 Véritable résistance à AZA 5%

MICI et Cancer Colo-Rectal

RCH: CCR

FDR Durée d’évolution +++ Extension +++ Cholangite sclérosante +++ Age de début + ATCD familial +

RCH: FDR Durée d’évolution Extension Cholangite sclérosante Durée > 8 ans: R  0,5-1% /an Extension Pancolite : Rx14,8 Colite G: Rx2,8 Proctite: Rx1,7 Cholangite sclérosante ATCD familial CCR sporadique: Rx2 Risque après 35 ans d’évolution: age début < 15 ans: 40% 15 ans <age début > 39 ans: 25%

FDR MC ADK grêle: RR 15-50 ADK colon: RR 1-3,4 Risque pour les colites étendues MC= RCH (Gillen Gut 1994)

FDR: MC Durée évolution >10 ans ± Age de début < 30 ans + Extension: pancolite + Sténose + Durée évolution ± R  1 étude /3 Sténose 6,8% vs 0,7% Yamazaki Am J Gastroenterol 1991

Surveillance Endoscopique Permet un diagnostic de K plus précoce Dépistage +: 78% Dépistage +: 27% Permet une réduction mortalité par K à 5 ans : Dépistage +: 77% Dépistage +: 36% Choi Gastroenterology 1993 (41 CCR/2050 RCH)

Limites Biais d’échantillonage Nombre de biopsies Nbre pour diagnostic de dysplasie: Probabilité de 90%: 33 Probabilité de 95%: 64 Dysplasie et inflammation Dépistage en dehors des poussées Définition de la dysplasie

Dysplasie (Ridell 1983) Haut grade (DHG) Bas grade (DBG) Indéterminée R de cancer: 35-44% Reproductibilité: 57% Bas grade (DBG) R de cancer: 10-54% Reproductibilité : 17% Indéterminée Pas de dysplasie inter-observateurs

CAT si dysplasie Dysplasie de bas grade R de cancer élevé 2ème lecture anapath Proposer colectomie si confirmée Dysplasie de haut grade 2ème lecture anapath recommandée Colectomie recommandée

DHG DBG DBG DInd D=0 unifocale plane DALM ou multifocale plane confirmation confirmation confirmation endoscopie dans 6-12 mois confirmation chirurgie ? endoscopie dans 1-2 ans endoscopie dans 3-6 mois chirurgie DBG confirmée Confirmation: par 2ème lecteur

« Tumeurs » Muqueuse pathologique Muqueuse saine Pseudopolypes DALM: (Dysplasia-Associated Mass) ALM: (Adenoma-Like Mass) Muqueuse saine Polype adénomateux sporadique

Recommandations SFED Début: Fréquence: Pancolite: 8-10 ans d’évolution Colite gauche: 15 ans Fréquence: Variable selon la durée d’évolution 10-20 ans: tous les 3 ans 20-30 ans: tous les 2 ans >30 ans: tous les ans ± Autre FDR

Recommandations SFED Biopsies: En l’absence de poussée inflammatoire Systématiques: 2-4 / 10 cm Orientées 2ème anapath si dysplasie Place de la chromoendoscopie?NBI? Florescence?

Attitude pratique (RCH) K/DHG: Coloproctectomie DBG: Coloproctectomie? Intensifier surveillance: 3-6 mois? Si DBG confirmée: Coloproctectomie Dysplasie incertaine: colo dans 1 an Pas de dysplasie: colo 1-2 ans selon date début DALM: Coloproctectomie ALM: Polypectomie/mucosectomie

Génetique Loci de susceptibilité: IBD1-7 Gène de susceptibilité MC: NOD2-CARD15-IBD1 Chromosome 16q12 3 mutations principales MC 10-15% heterozygotes 3-15% homozygotes ou hétérozygotes composites Normaux 8-15% heterozygotes 0-1% homozygotes 7 loci de suceptibilité ont été mis en évidence (analyse de liaison MICI vs N) IBD1: gène identifié (MC) IBD2: RCH Autres : MICI Mutations: variants génétiques

Risk of developing CD according to inheritance of a combination of the 3 CARD 15 mutations Genotype Relative risk Absolute risk No mutation 1 0.007 Simple heterozygous 3 0.002 Compoud heterozygous 44 0.03 Homozygous 38 Hétéro simple: risque 1.5-3 idem tabac

CARD 15 Variations ethniques Pénétrance: 5-10% Pas de mutation CARD15 chez Chinois Japonais Koréens Peu de mutation CARD15 chez Finlandais Ecossais Irlandais Noirs Pénétrance: 5-10%

Fonction de CARD 15 CARD: caspase recruitment domain La protéine CARD 15 reconnaît le muramyl dipeptide présent dans les peptidoglycanes du cytoplasme des bactéries CARD15-muramyl dipeptide: activation de NFkB Mutation CARD 15: diminution de activation NFkB ! Diminution des capacités de défense antibactérienne Site de reconnaissance: leucine rich domain MC: activation NFkB CARD 15 présent dans les cellules myelomonocytaires, histiocytes, épithélium intestinal, Paneth

Relation génotype-phénotype CARD15 Age de début plus jeune Atteinte iléale Pas d’association indépendante avec sténose IBD5(X5) Maladie anopérinéale IBD3 (X6): modifications phénotype? DRB1*0103 associé avec MC colique?

HLA DRB1*0103 RCH sévère et étendue Colectomie Crohn colique Manifestations extradigestives

Metabolisme de l’azathioprine purines TPMT 6-MMP TPMT 6-MMPR HGPRT 6-MMP: 6 methyl mercaptopurine 6-MMPR: 6 methyl mercaptopurine ribonucléotides 6-TIMP: 6-thioinosine 5’-monophosphate IMPDH: inosine monophosphate deshydrogenase XO: xanthine oxydase TPMT: thiopurine methyltransferase HGPRT: hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase AZA 6-MP 6-TIMP 6-TGN IMPDH XO ARN ADN acide 6-thiourique

R aux corticoïdes MDR1 gene (7q) >20 polymorphismes Code PGP 170 Code PGP 170: transporteur pompant le médicament hors de la cellule (c epithéliale et lymphocyte)

MC ano-périnéale

Risque de fistule Durée d’évolution Tous sites Périanal 1 an 21% 12% 5 ans 26% 15% 10 ans 33% 20 ans 50% Schwartz DA Gastroenterology 2002

Histoire Naturelle de la MC Périanale >20 ans Schwartz DA Gastroenterology 2002

Bilan Examen sous AG 91% IRM pelvienne 87% Echoendoscopie 91% 2 combinés 100%

Perianal fistulas Perianal fistulas. A, Perianal lesions occur in as many as one third of all patients with Crohn`s disease. Although perianal complications are more prevalent in patients with colonic disease, they are also seen in up to one quarter of patients with small-bowel disease alone. B, Perianal fistulas develop from the extension of intersphincteric abscesses. The lesions generally follow a course independent of the intra-abdominal disease. (A,Courtesy of Dr. Daniel Present. B,Adapted from Wexner [1a] ©Copyright Science Press Internet Services

Abscess and fistula Abscess is the acute manifestation and fistula is the chronic manifestation of suppurative anorectal infection. Fistulous disease and abscess are caused by infection of the anal glands, secondary to ductal obstruction caused by fecal material or anal trauma. The primary fistulous orifice is found at the level of the dentate line and the secondary opening at the anal verge or elsewhere in the perineum. Abscess typically presents as pain and swelling; fistula in ano usually causes discharge with occasional discomfort. A, Incision and drainage are indicated in this ischiorectal abscess with anterior extension. B, Typical anatomic locations of anorectal abscesses. C, Multiple perianal fistula sites from fistula in ano. D, Anatomic classification of anorectal fistulas. E, This figure is an example of Goodsall`s rule. An external secondary fistulous opening located anterior to the transverse anal line (and located within 3 cm of the anal verge) usually runs directly into the anal canal. A secondary opening located posterior to this transverse line (or far from the anal verge) often takes a curved route prior to termination in the posterior midline. (A and C,Courtesy of R. Burney, Ann Arbor, MI) (B, D, and E,From Barnett and Raper [4] ©Copyright Science Press Internet Services

Abscess and fistula Abscess is the acute manifestation and fistula is the chronic manifestation of suppurative anorectal infection. Fistulous disease and abscess are caused by infection of the anal glands, secondary to ductal obstruction caused by fecal material or anal trauma. The primary fistulous orifice is found at the level of the dentate line and the secondary opening at the anal verge or elsewhere in the perineum. Abscess typically presents as pain and swelling; fistula in ano usually causes discharge with occasional discomfort. A, Incision and drainage are indicated in this ischiorectal abscess with anterior extension. B, Typical anatomic locations of anorectal abscesses. C, Multiple perianal fistula sites from fistula in ano. D, Anatomic classification of anorectal fistulas. E, This figure is an example of Goodsall`s rule. An external secondary fistulous opening located anterior to the transverse anal line (and located within 3 cm of the anal verge) usually runs directly into the anal canal. A secondary opening located posterior to this transverse line (or far from the anal verge) often takes a curved route prior to termination in the posterior midline. (A and C,Courtesy of R. Burney, Ann Arbor, MI) (B, D, and E,From Barnett and Raper [4] ©Copyright Science Press Internet Services

Fistules périnéales: traitement Superficielle: fistulotomie Autres: drainer abcès + séton Métronidazole 20mg/kg ou Cipro + 6MP Remicade: Amélioration 50% mais récidives Ciclosporine, Tacrolimus (5mg/kg): toxique, résultats immédiats Iléostomie: soulage les symptomes, diminue le sepsis, faible taux de cicatrisation, récidive au rétablissement de continuité Proctocolectomie: sinus périnéaux chroniques et productifs + greffe de peau et lambeau myocutané

PDAI Caractéristiques de la LAP Présence d’un écoulement fistuleux Pas découlement Écoulement muqueux minime Écoulement modéré ou purulent Écoulement important Écoulement stercoral Douleur et retentissement sur l’activité Pas d’inconfort et pas de retentissement Inconfort léger Inconfort moyen , quelques limitations Inconfort et limitation des activités Douleur sévère et limitation sévère des activités Limitation de l’activité sexuelle Pas de limitation Limitation légère Limitation modérée Limitation marquée Incapacité totale Caractéristiques de la LAP Pas de maladie périnéale ou d’ulcération Fissure ou ulcération Moins de 3 fistules Au moins 3 fistules Ulcération creusante Degré d’induration Pas d’induration Induration minime Induration modérée Induration marquée Abcès

Classification de Cardiff Ulcération Fistule/abcès Sténose 0= absente 1= fissure superficielle post ou ant latérale 1= fistule basse/superficielle périanale intersphinctérienneanovaginale 1= réversible: canal anal (spasme) rectum distal (diaphragme) spasmes douloureux sans sepsis 2= ulcère creusant: canal anal rectum distal ulcération périnéale extensive/agressive 2= Fistule haute/profonde extension supralévatorienne directe haute complexe haute (anorectale) rectovaginale iléopérinéale 2= Irréversible sténose anale sténose rectale (tunnélaire)

Accent 1: IFX vs placebo dans les MC fistulisantes 68% 55% 56% 38% 26% 13%

Accent 2: IFX /8 sem pour MC fistulisante

Accent 2: IFX après 54 sem de traitement 62% 42% 36% 19%