Urgences cérébro-vasculaires La thrombolyse iv dans l’infarctus cérébral : Quelle fenêtre thérapeutique, quelle imagerie ? Yves Samson Urgences cérébro-vasculaires Salpêtrière

Time is brain Les points essentiels Traitement efficace mais dangereux Organisation nouvelle prise en charge AVC

? Risque Bénéfice Infarctus AMM = 3 Heures Oligémie TEMPS Pénombre Oligémie TEMPS Déficit focal brutal Heure de début = Critère MAJEUR de sélection Bénéfice Risque ? AMM = 3 Heures

Durée moyenne fenêtre thérapeutique (Lancet 2004, ATLANTIS, ECASS, NINDS rt-PA trials 2775 patients) Infarctus Pénombre Oligémie 1h30 3h 4h30 6h OR pour RK 0-1 Pas de handicap 2.81 1.55 1.40 1.15 (n=311) (n=617) (n=801) (n=1046) patients RK 0-1 Estimation pour NIHSS médian initial 17 50% 27% 25% 20%

L’IRM (164 patients) Infarctus RK 0-1 OR 35% 2.5 29% 1.9 23% 1.4 19% Pénombre Oligémie 50% 27% 25% 20% 1h30 3h 4h30 6h RK 0-1 OR (modélisé) Délai rt-PA (médian) 2h00-2h45 (2h30; n=34) 35% 2.5 2h00--3h05 (2h45; n=63) 29% 1.9 2h00----3h50 (3h05; n=123) 23% 1.4 2h00------5h15 (3h10; n=164) 19% 1.1

Fenêtre Thérapeutique Idéale Pas 3 heures, 90 min !!! 30 min = 10 % de patients handicapés (2775 patients) (164 patients) Plus le délai est court, plus il faut aller vite Moins de 3 h Plus on a de temps, moins on en a

Alors qu’on fait le contraire … (Délai IRM-Thrombolyse) IRM < 2 h : délai 55 min IRM 2-3 h : délai 40 min IRM 3h-4h40 : délai 33 min

Scanner ou IRM ?

Rt-PA IV & Scanner efficace dangereux fenêtre = 3 heures

(NINDS, ECASS I&II, Atlantis 1&2, 1995-2000, 2 776 patients) Les essais r-tPA iv PAS DE HANDICAP +7.3 % HANDICAP p < 0.0001 - 9.7 % p < 0.0001 MORTALITE +2.3 % ns Hémorragie : + 7.7 % (NINDS, ECASS I&II, Atlantis 1&2, 1995-2000, 2 776 patients)

Mais, une énorme variabilité entre les études ... Dans les groupes placebo : RK 0-1: 17 à 40 % (patients sans handicap à 3 mois) Mortalité : 7 à 27 % Variabilité inter-études >> effet thérapeutique NINDS, ECASS 1-2, Atlantis 1-2, PROACT2

? Divergences inter-études Hasard statistique Différence Réelle Gravité initiale : NIHSS médian initial ?

Rankin’s 0-1 Groupes placebo Patients (%) NIHSS médian initial 5 10 15 20 Patients (%) Groupes placebo Atlantis 40 ECASS II ECASS I NINDS Prédiction vs % réel Erreur maximale : 2 % 20 PROACT II NIHSS médian initial

Rankin’s 0-1 Patients (%) NIHSS médian initial 5 10 15 20 Patients (%) Si le traitement est efficace Atlantis 40 ECASS II Bénéfice absolu NTT NINDS ECASS I 20 PROACT II NIHSS médian initial

Rankin’s 0-1 Patients Groupes (%) traités NIHSS médian initial 40 20 5 Atlantis NINDS 2 40 ECASS 1 PROACT II Bénéfice : 2-9 % NTT : 11-41 20 5 10 15 20 NIHSS médian initial Scanner/placebo

Décès à 3 mois Sévérité initiale Patients (%) (NIHSS médian) 30 20 10 Atlantis I 0-6 h ECASS I 20 Surmortalité 9-16 % 1/6-11 10 5 10 15 20 Sévérité initiale (NIHSS médian) Scanner/placebo

Indications très restrictives : Délai strictement < 3 h. Aléas thérapeutique majeur (hémorragies, mortalité) Exclusion des patients très graves cliniquement ( NIHSS > 22) signes étendus au scanner

L’IRM avant rt-PA ARM intra-crânienne DWI FLAIR ADC DWI > FLAIR Œdème Cytotoxique T2 avec LCR noir DWI > FLAIR Certitude diagnostique AIC vraiment très récent Baisse ADC Pénombre ? Occl./Sténose = Thrombolyse

Hémorragies Cérébrales Diffusion FLAIR T2* Sensibilité spécificité 100% si au moins 2 séquences

L’IRM en urgence Pas d’erreur diagnostique Moins d’erreurs de délai Meilleure sélection Fenêtre thérapeutique plus longue : 5-6 heures au moins ? Thrombolyse aussi efficace et plus sure ? Les patients non thrombolysés en bénéficient aussi ?

Mme S…, * 35 ans, * Aphasie et déficit moteur < 3 h

32 ans, hémiplégie g massive IRM = 2 heures 20 NIHSS 24 GCS 10 Gros déficit Obnubilation Thrombolyse ? Oui, car : occlusion ACM petite lésion en diffusion donc, pénombre +++ risque hémorragique faible

rtPA : 2 heures 40 Récupération spectaculaire NIHSS 24 h : 4 NIHSS 7 jours : 1, retour à domicile Rankins 3 mois : 1 Reperfusion sylvienne, mais pas carotidienne : dissection intra-pétreuse

La thrombolyse après IRM est-elle réellement plus efficace et plus sure que la thrombolyse après scanner ?

Rankin’s 0-1 Patients Groupes (%) traités NIHSS médian initial 40 20 5 Atlantis NINDS 2 40 ECASS 1 PROACT II Bénéfice : 2-9 % NTT : 11-41 20 5 10 15 20 NIHSS médian initial Scanner/placebo

Rankin’s 0-1 Registres IRM Patients (%) NIHSS médian initial 40 20 5 Röther (76) * Bénéfice : 5-16 % NTT : 6-19 Chalela (37) **** 40 Parsons (19) ** Lyon (49) *** Bénéfice : 2-9 % NTT : 11-41 Salpêtrière (100) 20 5 10 15 20 NIHSS médian initial Scanner/placebo Scanner/t-PA * Stroke 02, ** Ann Neurol 02, *** Nighogossian Stroke 03 **** Ann Neurol 04

Décès à 3 mois Sévérité initiale Patients (%) (NIHSS médian) 30 20 10 Atlantis I 0-6 h ECASS I 20 Surmortalité 9-16 % 1/6-11 10 5 10 15 20 Sévérité initiale (NIHSS médian) Scanner/placebo

Décès à 3 mois Registres IRM Sévérité initiale Patients (%) Bénéfice absolu : 10-20 % NTT : 5-10 30 Atlantis I 0-6 h ECASS I 20 Surmortalité 9-16 % 1/6-11 10 Parsons (19) Salpêtrière (100) Röther (76) Lyon (49) 5 10 15 20 Sévérité initiale (NIHSS médian) Scanner/placebo

Rankin’s 0-3 Registres IRM Patients (%) Sévérité initiale Parsons (19) Bénéfice : 17-33 % NTT : 3-6 80 Salpêtrière (100) Lyon (49) 60 Bénéfice : -3 à 7 % NTT > 15 40 5 10 15 20 Sévérité initiale (NIHSS médian) Scanner/placebo Scanner/t-PA

Mais, même avec l’IRM

L’heure, c’est l’heure... 0-3 Heures 3-6 Heures 7 % 9 % 56 % 61 % (n : 44) 3-6 Heures (n : 66) Hémorragie 7 % 9 % 56 % Reperfusion 61 % RK 0-1 20 % (ntt 5) 3 % (ntt 33) RK 0-3 33 % (ntt 3) 10 % (ntt 10) 21 % (ntt 5) Décès 16 % (ntt 6) 110 patients : Salpé (67), Schellinger Stroke 2000 (24), Parsons Ann Neurol 2002 (19)

Et brain time reste brain time < 40 cm3 (n : 69) > 40 cm3 (n : 41) Hémorragie 6 % -2 % !!! (1/40) 12 % 49 % Reperfusion 64 % RK 0-1 16 % (ntt 6) RK 0-3 20 % (ntt 5) 15 % (ntt 7) 34 % (ntt 3) Décès 11 % (ntt 9) 110 patients : Salpé (67), Schellinger Stroke 2000 (24), Parsons Ann Neurol 2002 (19)

50% Infarctus CONCLUSION 27% 25% 1h30 3h 4h30 6h 20% Télémédecine Pénombre CONCLUSION Infarctus 1h30 3h 4h30 6h patients Sans Handicap 50% 27% 25% 20% Télémédecine Scanner USI-NV IRM Retour à domicile Rééducation-Soins de suite

Merci

Gravité initiale de l’AIC 0-5 6-10 11-15 16-20 >20 10 20 30 40 ** * *** NIHSS % of patients Salpêtrière ATLANTIS, ECASS, NINDS tPA trials DMS SSR = 35 jours + 4,5 jours par point de NIHSS DMS AIGUE = 2,5 jours par 10 ans + 1,1 jour par point de NIHSS

A l’extrême < 10 cm3 > 100 cm3 5 % 11 % 86 % 58 % 28 % (ntt 4) Hémorragie 5 % 11 % Reperfusion 86 % 58 % RK 0-1 28 % (ntt 4) 0 % !!! RK 0-3 19 % (ntt 5) 40 % (ntt 2) Décès 7 % (ntt 14) 17 % (ntt 6)

Type of arterial occlusion MCA recanalization Type of arterial occlusion 20 ** 20 *** 15 No 15 ICA MCA Median NIHSS 10 Median NIHSS * 10 Yes 5 5 H0 H24 D7 H0 H24 D7 60 60 ** ICA MCA No Yes 40 40 * *** % of patients % of patients 20 20 RS 0-1 RS 0-2 RS 4-5 Death RS 0-1 RS 0-2 RS 4-5 Death * ** *** p < .05 p < .01 p < .001

Age (years) OTT (min) < 60 ≤ 180 >180 ≥ 60 < 60 ≤ 180 ≥ 60 20 20 15 15 < 60 ≤ 180 Median NIHSS 10 Median NIHSS 10 >180 ≥ 60 5 5 H0 H24 D7 H0 H24 D7 60 60 < 60 ≤ 180 40 40 ≥ 60 >180 % of patients % of patients 20 20 RS 0-1 RS 0-2 RS 4-5 Death RS 0-1 RS 0-2 RS 4-5 Death

ADC > 301 < 301 Risque hémorragique* Bonne indication (mm2/s) > 301 < 301 n : 67 30 cm3 (2-148) NIHSS : 17 (2-30) n : 15 121 cm3 (30-209) NIHSS : 19 (10-29) Risque hémorragique* Contre-indication ? Bonne indication * Oppenheim, J Neuroradiol 2002

ADC > 301 < 301 3 % 13 % 49 % 46 % 7 % (ntt 14) 2 % !!! (ntt 51) Hémorragie 3 % 13 % Reperfusion 49 % 46 % RK 0-1 7 % (ntt 14) 2 % !!! (ntt 51) RK 0-3 36 % (ntt 3) 35 % (ntt 3) Décès 24 % (ntt 4) 19 % (ntt 5)

Type d’occlusion ACM ACI Bonne indication Indication ? n : 93 NIHSS : 17 (2-28) n : 47 28 cm3 (2-209) NIHSS : 20 (7-30) Bonne indication Indication ?

Type d’occlusion ACM ACI 13 % 1 % 50 % 29 % 5 % (ntt 20) 7 % (ntt 15) Hémorragie 13 % 1 % Reperfusion 50 % 29 % RK 0-1 5 % (ntt 20) 7 % (ntt 15) RK 0-3 32 % (ntt 3) 26 % (ntt 4) Décès 18 % (ntt 5) 23 % (ntt 4)

Mismatch > 30 cm3 < 30 cm3 4 % 19 % 59 % 81 % 13 % (ntt 8) Hémorragie 4 % 19 % Reperfusion 59 % 81 % RK 0-1 13 % (ntt 8) 30 % (ntt 3) RK 0-3 30 % (ntt 3) 20 % (ntt 5) Décès 14 % (ntt 7) 0 % !!!

Le mismatch est-il un bon prédicteur de la pénombre ? Perfusion - Diffusion > 30 cm3 < 30 cm3 n : 27 mismatch : 114 cm3 (35-322) diffusion : 17 cm3 (0-88) NIHSS : 15 (5-22) n : 16 mismatch : 3 cm3 (-19 à 28) diffusion : 20 cm3 (0-116) NIHSS : 12 (9-19) Excellente indication Indication ???