Sémiologie génétique: place de l’enquête généalogique et de la dysmorphologie Eric Bieth, Laboratoire de Génétique Médicale, Hôpital Purpan, CHU Toulouse

L’évaluation génétique en pratique 1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence

Anamnèse les antécédents maternels avant et pendant la grossesse  risques infectieux, métaboliques, toxiques…(cf. phénocopies)  ATCD de fausse-couches circonstances et déroulement de la grossesse  hypofécondité, S. échographiques (biométries++)  âge parental accouchement et période périnatale  biométries, dysmorphie, hypotonie, éveil,… histoire posnatale  développement neuromoteur, sensoriel et cognitif, comitialité, comportement, croissance et morphologie…  évolution de la symptomatologie+++

L’évaluation génétique en pratique 1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence

Arbre généalogique et symboles courants 1 2 3 4 5 II 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 III IMG 1 2 3 12 SAG Femme Homme Sexe non connu Sujets hétérozygotes Sujets atteints Consultante Sujet décédé Union Divorce Consanguinité Absence de descendance Propositue ou Cas Index Grossesse de 12 semaines d’aménorrhée gravidique Enfant mort-né Interruption Médicale de Grossesse Fausse-couche Vrais jumeaux 12 SAG III3 Fig. 1

Rappels sur les maladies monogéniques Dominance = l’allèle muté entraine un phénotype à l’état hétérozygote ou à l’état hémizygote Récessivité = l’allèle muté n’entraine pas de phénotype à l’état hétérozygote mais l’entraine à l’état hémizygote Pénétrance = capacité de l’allèle muté à entrainer un phénotype = pourcentage des sujets porteurs de l’allèle muté qui présente le phénotype

Rappels sur les maladies dominantes

1 parent malade gamètes Hérédité dominante 50% enfants malades

Rappels sur les maladies dominantes peuvent atteindre de très nombreux sujets d’une même famille sur plusieurs générations  un sujet atteint a un parent atteint,  risque de transmission de 50%,  les formes homo ou hemizygotes sont plus sévères MAIS… ! elles peuvent avoir un caractère sporadique (néomutation)... elles peuvent avoir une pénétrance incomplète... elles ont souvent une expressivité variable... ex: M. de Charcot-Marie-Tooth, osteogénèse imparfaite... ex: syndrome de Marfan, neurofibromatose,... elles ont parfois une expression pléiotropique... certaines paraissent non-mendéliennes... affections à mutations dynamiques affections avec anomalies de l’empreinte parentale

NEUROFIBROMATOSE tâches café-au-lait neurofibromes cutanés nodules de Lisch tumeur cérébrale (gliome)

Rappels sur les maladies récessives

Hérédité récessive 1 parent porteur sain (hétérozygote) gamètes 50% enfants porteurs sains (hétérozygotes)

Hérédité récessive 2 parents porteurs sains (hétérozygotes) gamètes 25% enfants malades

Rappels sur les maladies récessives les parents d’un sujet atteint sont sains affectent le plus souvent les sujets d’une même fratrie sont favorisée par la consanguinité dans une même famille la variabilité phénotypique est faible le risque de récurrence lors des grossesses suivantes d’un couple ayant eu un enfant atteint est de 25% le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux est faible sauf, --> en cas de consanguinité --> pour la mucoviscidose et l’amyotrophie spinale infantile --> pour des affections fréquentes dans certaines éthnies incluent la plupart des maladies métaboliques (enzymopathies)

Rappels sur les maladies liées à l’X

Hérédité récessive liée au chromosome X mère conductrice (hétérozygote) Hérédité récessive liée au chromosome X gamètes 25% enfants malades (50% garçons hemizygotes)

Rappels sur les maladies liées à l’X les mutations récessives: n’entraînent la maladie que chez les hommes sont transmises par des femmes saines le risque de récurrence dans la descendance d’une femme conductrice est de 25% MAIS ne pas oublier les biais d’inactivation de l’X et les néo mutations…. ! les mutations dominantes: entraînent la maladie à la fois chez les hommes et les femmes la maladie est toujours plus sévère chez les hommes peuvent être létales chez les hommes (Rett, OFD,..) le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux peut être élevé il n’y a jamais de transmission père-fils

Les données généalogiques Affection autosomique et récessive probable Anomalie chromosomique déséquilibrée recherche d’une consanguinité parentale; Affection dominante et liée à l’X probable origines géographiques, ethniques; Cas isolé d’une affection autosomique et récessive ? Cas sporadique d’une affection dominante ? Cas isolé d’une anomalie chromosomique ? sexe ratio des fratries et dans la sévérité du phénotype; recherche des antécédents familiaux  fausse-couches, enfants mort-nés, handicaps psychomoteurs, déficits sensoriels, comitialité, troubles psychiatriques, autres… une structure familiale non contributive n’exclut pas une origine génétique et inversement…

L’évaluation génétique en pratique 1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…) 2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?) 3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…) 4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…) 5- Evaluation du risque de récurrence

Génétique clinique Impose un examen complet et méthodique Tient compte de l’âge et du contexte familial Intérêt des photographies Recherche de critères majeurs mais aussi mineurs...

Forme (craniosténoses et variation physiologiques) A/ TETE Dimension (PC) = microcéphalie  Délétions chromosomiques (4p-, …)  Phénocopies (alcool, phénylalanine, rubéole,…);  M. métaboliques (aminoaciduries, SLO,…)  S. de Rett, S. d’Angelman, Seckel… = macrocéphalie M. de surcharge (mucopolysaccharidoses,…) S. de l’X fragile, FG synd.,… Gigantisme (S. de Sotos, de Weaver) Forme (craniosténoses et variation physiologiques)  Dolichocéphalie  Brachycéphalie (sut. coronales); Plagiocéphalies (asymétriques); Scaphocéphalie (sut. sagitale); Trigonocéphalie (sut. métopique)

Anomalies du faciès 1- Etage supérieur A/ TETE - Cheveux  hypo, hypertrichose, alopécie, implantation, aspect... - Front  bombé, large, fuyant, rétraction temporale... - Sourcils  clairsemés, fournis, synophris,... - Région péri-orbitaire  comblement,... - Distance interorbitaire  hyper et hypotélorisme - Fentes palpébrales  orientation, dimension,... - Canthis  épicanthus, télécanthus,... - Paupières  ptosis, éversées, cils... Globes oculaires  forme (microphtalmie, anophtalmie..)  situation (exophtalmie, enophtalmie..)  coloration sclérotique  iris (hétérochromie, aniridie..)  motricité (strabisme, nystagmus, ophtalmoplégie..)

Anomalies du faciès 2- Etage moyen A/ TETE - Pommettes (malaire)  hypoplasie, rétraction,... - Philtrum  longueur, relief,... Bouche  taille (macro, microstomie) et forme (lèvres, commissure,...) Cavité orale  palais (ogival, fente,...)  langue (macroglossie, lobulée,...)  gencives (fibromatose, pigmentation,...)  dents (éruption, coloration, implantation, forme, nombre...) Oreilles  taille (microtie,...) forme (dysplasique...) implantation pertuis prétragiens, tags,... Nez  racine / ensellure (déprimée, large, saillante,...  arête (large, convexe, en bec,...)  pointe (globuleuse, piriforme, bulbaire, aplatie,...)  ailes (hypoplasiques,...)  narines (antéversées...  columelle (proéminente,...)  cloison nasale (atrésie des choanes)

Anomalies du faciès Mains 3- Etage inférieur A/ TETE Menton  taille (micrognatie)  position (retrognatie, prognatie,...) B/ EXTREMITES Mains - Petites = acromicrie, brachymétacarpie,... - Aplasie digitale = ectrodactylie... Polydactylie  préaxiale (rayon radial) ou postaxiale (hexadactylie...) Fusion digitale = syndactylie Déviation digitale = clinodactylie Flexion fixée proximale = camptodactylie Arthrogrypose Anomalies spécifiques  gros pouce, adductus, baguette de tambour,... Dermatoglyphes  plis palmaires, coussinets pulpaires,... Ongles  hypoplasiques, absences, épais, ....

Pieds Membres B/ EXTREMITES Petits = acromicrie, brachymétatarsie,... - Aplasie digitale = ectrodactylie... Petits = acromicrie, brachymétatarsie,... - Grands  gigantisme (Sotos) Polydactylie  préaxiale ou postaxiale Fusion digitale = syndactylie (+++) Déviation digitale = clinodactylie Flexion fixée proximale = camptodactylie Forme  plats, creux, dysplasiques (pied bot),... Anomalies spécifiques  gros hallux Dermatoglyphes  plis capitonnés Ongles  hypoplasiques, absences, épais, .... Membres Absence = phocomélie (tétramélie) Petit = micromélie déviation  cubitus valgus, genu valgum Dysproportion  macrosquelle, asymétrie (hemihypertrophie), ... Anomalies spécifiques  absence de rotule,...

C/ THORAX et COU Petit diamètre = dystrophie thoracique - Court  dysplasie spondyloépiphysaire Sternum  creux (pectus excavatum) ou en carène (p. carinatum) Mammelons  ombiliqués, surnuméraires, exageremment espacés T. deformé  scoliose, chondrodysplasies... D/ ORGANES GENITAUX Ambiguité sexuelle Absence de vagin +/- utérus (S. de Rokitanski) Macroorchidie Cryptorchidie Micropénis Scrotum bifide E/ REVETEMENT CUTANE Coloration Proliférations  vasculaires (hémangiome), neuroectodermiques (NF1) Tâches pigmentées - Elasticité, fragilité, photosensibilisation,.....

F/ Croissance staturo-pondérale maigreur  lipodystrophie, marasme,... obésité  générale, tronculaire,... - petite taille  harmonieuse ou non, notion de RCIU,... - gigantisme  Sotos...