TIH de type II Thrombopénie Induite par l’Héparine Thrombopénie sous héparine. Thromboses ou autres complications Scores cliniques Tests immunologiques « de confirmation » Antithrombotiques de substitution aux héparines Particularités en milieu cardiologique Thrombopénie Induite par l’Héparine Un diagnostic et un traitement lourds de conséquences

Physiopathologie : activation plaquettaire

Physiopathologie : activation endothéliale

Physiopathologie : activation monocytaire

Présentation clinique Thrombopénie Thrombose Autres complications Chronologie

La thrombopénie : caractéristiques Peu intense : > 40 G.L-1 Diminution de plus de 50 % Ou numération inférieure à 100 G.L-1 Quand < 30 G.L-1 : Autres médicaments antagonistes IIbIIIa, Abciximab Réopro® : 1%, 4%si seconde administration Tirofiban(Agrastat ®), Eptifibatide(Integrelin ®) : <0,6% PTT lié aux thiénopyridines : Plavix, précoce, 1/5000 quinidine, antibiotiques Sepsis Défaillance multiviscérale Thrombopénies post transfusionnelles Toujours éliminer la pseudo-thrombopénie EDTA : Agrégats plaquettaires sur lame Numération sur citrate

Thrombopénie – thromboses : chronologie (1) Chronologie typique : 5 – 15 j Déclenchement immédiat Déclenchement retardé Kelton JG Haemostasis 1986 ; 15 : 173-186

Thrombopénies-thrombose : chronologie (2) B : « Rapid onset » déclenchement immédiat Récupération immédiate si bolus isolé Installation thrombopénie si HNF poursuivie C « Delayed onset » déclenchement retardé Jusqu’à 3 semaines après arrêt héparine Thrombose et thrombopénie Très rare.

TIH : Etat préthrombotique (1) Thromboses veineuses TVP / EP Souvent proximales Thrombose cave Thrombose veineuse cérébrale Thrombose surrénalienne Thromboses artérielles Aorte, artères MI, A. mésentériques ; AVC ; nécrose myocardique, thrombose intracardiaque « Caillot blanc » ; lésions prééxistantes. TV > TA (4/1) Warkentin TE et al. Am J Med 1996; 101 : 502 - 507

TIH : complications aigües systémiques Patients sensibilisés, présentant des Ac ; apparition entre 5 à 30 mn après injection d ’un bolus : Complications suraigües systémiques T°/Frissons/HTA/Tachycardie Pfs dyspnée, flush, douleur thoracique, migraine, débâcle diarhéique Choc anaphylactique mortel ? Amnésie transitoire globale (=AIT) Plaquettes Temps Héparine Diagnostic : Tbopénie fugace Anticorps TIH

TIH : Lésions cutanées Lésions cutanées au site d ’injection Erythèmes douloureux, nécroses cutanées parfois Apparition J5-J10 Absence de thrombopénie dans 75 % des cas. Rechercher les Ac TIH-Dépendants Thrombopénie possible qq Jours après arrêt héparine : surveiller les plaquettes... NEJM 335 : 715

TIH : autres complications Gangrène veineuse des membres inférieurs gangrène M.I. ; pouls artériels + après induction AVK INR moyen élevé : 6,1 vsus 3,2 (p<0,001) dans une série de Warkentin Equivalent d ’une dose de charge patients atteints d ’un déficit en protéine C par consommation Nécrose cutanée sous AVK

TIH : complications protéine C dépendantes Gangrène veineuse des membres inférieurs gangrène M.I. ; pouls artériels + après induction AVK INR moyen élevé : 6,1 vsus 3,2 (p<0,001) dans une série de Warkentin Equivalent d ’une dose de charge patients atteints d ’un déficit en protéine C par consommation Nécrose cutanée sous AVK Prot C, FVII F II, FX... AVK

« Pseudo TIH » : thrombopénie + thrombose Adénocarcinome Embolie pulmonaire Acidocétose diabétique Sd des antiphospholipides Thrombolyse Purpura fulminans avec septicémie Endocardite infectieuse Hémoglobinurie nocturne paroxystique Purpura post transfusionnel

Détection des Ac TIH-Dépendants : tests de confirmation Tests Fonctionnels Interaction IgG+PF4-Hep et FCRII-A Plaquettes témoin : choix du témoin Plaquettes lavées Sérotonine* Agrégometrie * Héparine 0,1 - 0,5 UI/mL Contrôle 100 UI/mL * PPP patient Microparticules HIPA Immunoessai Anti PF4 Héparine / IgG, IgM, IgA / MAIS : anti IL-8, anti NAP-2 ?

Chirurgie orthopédique Figure 5. HIT antibody test results in patients receiving LMWH after orthopedic surgery. Results of two clinical trials (studies A and B) are shown. For each patient, the results of both antigen and platelet activation assay are shown. The y-axis presents the results of a PF4-heparin EIA (ie, an antigen assay) that detected HIT antibodies of IgG class (shown as absorbance in optical density [OD] units). The x-axis presents the results of the washed platelet SRA. The arrows indicate the four patients who developed clinical HIT (thrombocytopenia defined as 50% platelet count fall between postoperative days 4 and 16 / 27/03/2017

CEC : spécificité Figure 6. Calculating LRs of positive HIT antibody test results following cardiac surgery. Top, A: antigen assay (PF4-EIA, y-axis) and platelet activation assay (serotonin release, x-axis) result pairs for 100 patients who were studied prospectively after cardiac surgery (clinical HIT, 1 patient [‚]; without clinical HIT, 99 patients [OE]), as well as 16 consecutive patients who were diagnosed with clinical HIT in the same laboratory following cardiac surgery (E). Bottom, B: operating characteristics of the antigen assay and platelet activation assay, based on the results presented in Figure 6, top, A. Information on calculating the LR are shown for three diagnostic cutoffs (EIA, 1.0 and 2.0 U; SRA, 80% serotonin release. Se sensitivity; Sp specificity. See the legend of Figure 5 for abbreviation not used in the text. Reprinted (with modifications) from Warkentin and Heddle,19 with permission. 17 / 27/03/2017

Utilisation pratique des tests de confirmation Agrégation plaquettaire Tests ELISA Avantages Bonne spécificité (0,90), Teste différents types d’héparine et Orgaran Excellente sensibilité (>0,90) Pas de plaquettes témoin Standardisation Inconvénients Sensibilité médiocre si mal exécuté (0,35-0,85) Prélever un témoin Mauvaise standardisation Forte consommation ressources humaines Mauvaise spécificité dans certains groupes (>0,95 ; 0,50) Ne teste pas l’orgaran Kits commerciaux non unitaires Faux négatifs IgM, IgA ? Mauvais témoin Ac non anti PF4 Héparine Sous Orgaran Faux positifs Rares Agrégation non spécifique Chir cardiaque sous CEC

Epidémiologie : Modèle de l’iceberg

100 J après TIH : que faire ? NEJM 344:1286

Orientations de prise en charge Arrêt héparine Pas de transfusions plaquettaires Recherche d’une thrombose latente Traitement antithrombotique de relais : Danaparoïde (Orgaran®), (pentasaccharide ?) Inhibiteurs directs de la thrombine Lepirudine (Refludan®), Desirudine (Revasc®) Argatroban, Bivalirudine (Angiomax®) Puis, plus tard, les AVK le cas échéant.

Anticoagulants antithrombine dépendants HNF AXa/AIIa = 1 HBPM Danaparoid Orgaran ® AXa/AIIa = 20 Pentasaccharide Arixtra ® AXa/AIIa ≈∞ ATIII IIa ATIII Xa

Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT, DTI) IIa Site liaison Héparine Site actif Exosite I

Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT, DTI) IIa Site liaison Héparine Site actif Exosite I IIa Lépirudine Refludan ® Désirudine Revasc ®

Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT, DTI) IIa Lépirudine Refludan ® Désirudine Revasc ® IIa Site liaison Héparine Site actif Exosite I IIa IIa Argatroban Bivalirudine Angiomax ®

TIH : alternatives à l’héparine Orgaran (Danaparoïd) Refludan (Lépirudine) Argatroban (USA) Composition Dermatane, héparane et chondroïtine sulfates Protéine recombinante Analogue synthétique de l’arginine PM (Da) 8 000 6 979 506 Action AT III dépendante sur Xa (et sur IIa) Inhibiteur Direct de la thrombine Demi-vie Volontaire sain 22 h 1,5 h 40 min IHC Normale Prolongée Insuf Rénale Augmentée Suivi Biologique Néant Activité AXa aPTT Temps d’écarine Modification TP Prolongation + Prolongation +++ Neutralisation Immunisation Ac anti PF4-Orgaran (5%) Anticorps spécifiques : Modification cinétique Allergie Non observés Pentasaccharide (Arixtra ®) ? Mélagatran ?

Orgaran ® : modalités d ’utilisation Protocole d’anticoagulation « pleine » Toujours un Bolus IV : 1250 U IV < 55 Kg 2500 U IV 55-90 Kg 3750 U IV > 90 Kg Administration par voie SC : Dose SC x 2 /j 1500 U SC < 55 Kg 2000 U SC 55-90 Kg 1750 U SC > 90 Kg Pas de surveillance sauf insuffisance rénale : Axa : 0,4 - 0,8 U/ mL AVK à J3 ; Diminuer Orgaran à 750 U SC x 2 /J Ou Administration IV continue 400 U/h pdt 4h, puis 300 U/h pendant 4h, Puis 150-200 U/h Axa 0,5-0,8 U/ml Protocole d’anticoagulation prophylactique Poids <= 90 Kg 750 U sc x 2-3 / j Poids > 90 Kg 1250 U SC x 2-3 / j AXa 0,2 - 0,4 U/mL à mi temps d ’injection Surveillance biologique facultative. Protocoles chirurgie vasculaire et CEC, dialyse, cardiologie interventionnelle …. Indications : TIH avec thrombose, antécédent de TIH avec indication de traitement anticoagulant curatif. TIH sans thrombose, antécédent de TIH en prohylaxie

Lépirudine - Refludan® Hirudine : Lépirudine= Refludan® Indication : TIH avec complication thrombotique. Pas d ’antidote Bolus IV lent 0,4 mg . Kg-1 perfusion 0,15 mg . Kg -1 . Heure -1 TCA, temps d’Ecarine : 0,15 à 1,50 µg . ml -1 Ajustement sur clairance créatinine Ac anti Hirudine, allergies Grossesse, alaitement : C.I. Surdosage : Dialyse mb haut flux 50kD IIa

Danaparoïd : protocoles « prophylactiques» ? Evènement combiné : Nouvelle thrombose Amputation Décès Thromb Haem 2001 ; 85 : 950

Remplacement de l’héparine Situation Recommandation Grade TIH fortement suspectée, Avec ou sans thrombose Lepirudine 1C+ Argatroban 1C Bivalirudine 2C Danaparoïde 1B If experts are very certain that benefits do, or do not, outweigh risks, burdens, and costs, they will make a strong recommendation (in our formulation, Grade 1). If they are less certain … Grade 2 Consistent results from randomized clinical trials (RCTs) generate Grade A recommendations, observational studies with very strong effects or secure generalizations from RCTs generate Grade C+ recommendations, inconsistent results from RCTs generate Grade B recommendations, and observational studies generate Grade C recommendations. CHEST 2004; 126:311S–337S)

En pathologie vasculaire Situation Recommandation Grade TIH Aigue ou subaigue Angioplastie, stent Argatroban 1C Bivalirudine Lepirudine Danaparoide 2C Chirurgie cardiaque ou vasculaire avec antécédent TIH et Ac absents HNF pendant le geste (Anticoagulant non héparinique de remplacement ensuite) TIH aigue ou subaigue, Chirurgie cardiaque Reporter chirurgie à plus de 100 j, négativation Ac Bivalirudine + T d’écarine et CEC Bivalirudine + T d’écarine et Chirugie sans CEC 1C+ Lepirudine, T d’ecarine, f rénale normale HNF + Epoprosténol si lépirudine impossible HNF+Tirofiban Danaparoïde (surveillance AXa) CHEST 2004; 126:311S–337S)

Relais AVK À ne débuter que lorsque le risque trombo-embolique est bien contrôlé, avec plaquettes >150giga/l Pas de dose de charge Arrêter Lepirudine quand INR > 3 pdt 2 jours consécutifs (interférence INR) Arrêter l ’Orgaran® lorsque l ’INR a été trouvé dans la zone thérapeutique souhaitée, 2 jours consécutifs Grade 1C AACP CHEST 2004; 126:311S–337S)

Cas particuliers Grossesse : Insuffisance rénale : Orgaran, Arixtra : oui Lépirudine, Argatroban et probablement Mélagatran : NON Insuffisance rénale : Adaptation de doses pour Orgaran et Refludan.

Prévention HNF Surveillance : HBPM Pentasaccharide ? Limiter les indications Limiter la durée HBPM Généraliser les indications Pentasaccharide ? Surveillance : NP tous les 3 jours pendant les 4 premières semaines.

Physiopathologie (1)

Indications de la NP CHEST 2004; 126:311S–337S) Situation Recommandation Grade Risque TIH > 1% Numération Plaquettaire (NP) 1C HNF dans les derniers 100 j ; Et administration HNF ou HBPM NP de base ; NP après 24 h ; 2C Réaction systémique 30 mn après bolus IV HNF NP immédiate ; comparaison à la dernière NP HNF à doses thérapeutiques NP journalière jusqu’à J14 ou jusqu’à arrêt HNF (premier évènement) HNF à doses prohylactiques : (Risque > 1%) NP journalière de J4 jusqu’à J14 ou jusqu’à arrêt HNF (premier évènement) Risque 0,1 – 1% : -Patients medicaux/obstetricaux sous HNF -HBPM post op prophylactique -Post op HBPM sur patients médicaux ou obstétricaux ayant reçu HNF initialement NP de J4 à J14 tous les 2 – 3 jours Risque < 0,1 % Patients médicaux/obstétricaux sous HBPM seul Patients médicaux avec flushes HNF Pas de NP CHEST 2004; 126:311S–337S)

CEC : intérêt des données quantitatives Figure 6. Calculating LRs of positive HIT antibody test results following cardiac surgery. Top, A: antigen assay (PF4-EIA, y-axis) and platelet activation assay (serotonin release, x-axis) result pairs for 100 patients who were studied prospectively after cardiac surgery (clinical HIT, 1 patient [‚]; without clinical HIT, 99 patients [OE]), as well as 16 consecutive patients who were diagnosed with clinical HIT in the same laboratory following cardiac surgery (E). Bottom, B: operating characteristics of the antigen assay and platelet activation assay, based on the results presented in Figure 6, top, A. Information on calculating the LR are shown for three diagnostic cutoffs (EIA, 1.0 and 2.0 U; SRA, 80% serotonin release. Se sensitivity; Sp specificity. See the legend of Figure 5 for abbreviation not used in the text. Reprinted (with modifications) from Warkentin and Heddle,19 with permission. 37 / 27/03/2017

CEC : HNF si possible ! Anticoagulant Protocole Commentaires Give heparin when HIT antibodies no longer detectable Standard UFH dosing for CPB; avoid UFH before and after cardiac surgery Demonstrate absence of HIT antibodies before surgery, if possible; 0 of 15 patients regenerated HIT antibodies in one study; even if antibodies are regenerated, this is unlikely to occur before day 5

CEC : Refludan Ann Thorac Surg 2003;76:638–48)

CEC : HNF + antiplaquettaires Anticoagulant Protocole Commentaires Heparine + analogue de la prostacycline (epoprostenol, iloprost) HNF doses standard; Epoprostenol (Flolan) Commencer à 5ng/Kg mn, incréments de 5 ng/Kg/mn jusqu’à cible de 30ng/Kg/mn Epoprostenol: half-life 3–6 min; platelet Aggregation monitoring was not performed in one study243; can cause severe hypotension (managed with norepinephrine); successful outcomes reported in two studies of nine patients; Heparine + Tirofiban (Agrastat) HNF doses standard; Tirofiban : 10 µg/Kg en bolus 0,15 µg/Kg/min Arrêt 1h avant le moment anticipé d’arrêt de la CEC 47 patients reported: 44 of 47 patients discharged on schedule from hospital (two-deaths, one prolonged ICU stay); HIT antibodies detectable in 35 of 47 patients (remainingpatients had HIT diagnosed previously); however, manufacturer of tirofiban does not recommend this approach, as fatal bleeds have been reported

CEC : Orgaran

CEC : Orgaran Anticoagulant Protocole Commentaires Anticoagulant

CEC Anticoagulant Protocole Commentaires Anticoagulant Protocole

CEC : Refludan Anticoagulant Protocole Commentaires Anticoagulant

Système de la protéine C : cinétique Prot C, FVII F II, FX... AVK Thrombine Thrombomoduline Prot C Prot S Prot Ca V VIII Va VIIIa Vi VIIIi