Place des antifibrinolytiques en chirurgie orthopédique Paul Zufferey – Fanette Merquiol D.A.R. et Groupe de Recherche sur la Thrombose EA 3065 C.H.U. St-Etienne

Introduction Orthopédie est une chirurgie hémorragique  stratégies d’épargne sanguine recommandées RPC AFFSaPS 2002 transfusion autologue programmée érythropoïétine transf. autologue par récupération péri-opératoire  antifibrinolytiques ? réduction des pertes sanguines en orthopédie La chirurgie orthopédique est une chirurgie hémorragique. Afin de diminuer le risque transfusionnel, des stratégies d’épargne sanguine sont actuellement recommandées (constitution d’une réserve en Hb (TAP ou EPO), récupération des pertes sanguines péri-opératoire). Une alternative serait l’utilisation des anti-fibrinolytiques, agents pharmacologiques qui diminuent les pertes sanguines. Cette efficacité a été récemment démontrée en orthopédie. Cependant ces études de faible effectif étaient insuffisantes pour évaluer l’ efficacité et la tolérance sur des arguments cliniques pertinents pour que les antifibrinolytiques puissent être recommandés. mais rapport bénéfice-risque clinique ? données insuffisantes non mentionnés dans les RPC

Objectif  méta-analyse d’essai randomisé contrôlé Antifibrinolytiques en orthopédie réduction des transfusions de CG allogéniques ? efficacité contre-balancée par un effet pro-thrombotique ?  méta-analyse d’essai randomisé contrôlé

Matériel et Méthode Sélection des études essai randomisé contrôlé antifibrinolytique vs placebo chirurgie de l’adulte arthroplastie de 1ère intention orthopédie majeure Recherche de la littérature Medline Embase Cochrane abstracts et recherche en cascade pas de restriction de langage

Matériel et Méthode (2) Critère d’évaluation transfusion allogénique + protocole transfusionnel Extraction des données 2 lecteurs indépendants Analyse statistique différence de risque, log du risque relatif test d’hétérogénéité modèle fixe

test d’hétérogénéité p=0.31 Transfusion allogénique CG aprotinine 22 essais N=1238 Année Murkin J.M 1995 Llau J.V 1998 Capdevilla X Lentschener C 1999 2000 Cvachovec K 2001 Engel J.M Samama C.M 2002 Amar D 2003 Jeserschek R Différence de Risque -9% [-34% to +17%] -27% [-57% to +3%] 0% [-15% to +16%] -18% [-37% to +1%] -9% [-18% to 0%] -33% [-61% to -4%] +17% [-20% to +54%] -31% [-58% to -4%] -13% [-42% to +16%] -11% [-45% to +23%] -0.50 0.00 +0.50  aprotinine contrôle  N 53 20 23 72 280 42 24 58 46 18 Année N -0.50 0.00 +0.50 Différence de Risque -11% [-17% à -5%] P <0.01 modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.31 nombre de patients à traiter = 9 Murkin J.M 1995 53 -9% [-34% à +17%] Llau J.V 1998 20 -27% [-57% à +3%] Capdevilla X 1998 23 0% [-15% à +16%] Lentschener C 1999 72 -18% [-37% à +1%] Murkin J.M 2000 280 -9% [-18% à 0%] Cvachovec K 2001 42 -33% [-61% à -4%] Engel J.M 2001 24 +17% [-20% à +54%] Samama C.M 2002 58 -31% [-58% à -4%] J’ai enlevé une animation: un coup de clic d’une image virtuelle (il ne se passait rien) Amar D 2003 46 -13% [-42% à +16%] Jeserschek R 2003 18 -11% [-45% à +23%] 10 essais 10 essais 636 636  aprotinine contrôle 

test d’hétérogénéité p=0.27 Transfusion allogénique CG acide tranexamique 20 essais N=1096 Année 1995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 N 28 86 77 42 39 20 40 99 24 30 51 60 110 -0.50 0.00 +0.50 Différence de Risque nombre de patients à traiter = 3 -35% [-40% à -29%] P <0.01 modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.27 Hiippala S -26% [-54% à +2%] Benoni G -37% [-56% à -18%] Hiippala S -46% [-64% à -28%] Jansen A.J -52% [-77% à -28%] Benoni G -33% [-63% à -4%] Ellis M -60% [-94% à -26%] Benoni G -20% [-48% à +8%] Tanaka N -34% [-46% à -22%] Engel J.M -23% [-49% à +3%] Veien M -13% [-32% à +7%] Husted H -25% [-50% à 0%] Good L -47% [-70% à -24%] Zohar E -48% [-71% à -24%] Lemay E -40% [-63% à -17%] Johansson T -26% [-44% à -9%] 15 essais 776  ac. tranexamique contrôle 

pas de réduction significative du risque Transfusion allogénique CG ac. aminocaproïque 3 essais N=141 Année N -0.50 0.00 +0.50 Différence de Risque -7% [-26% to +11%] P=0.44 pas de réduction significative du risque Harley B.J 2002 46 -11% [-35% à +13%] Amar D 2003 45 -2% [-31% à +27%] 2 essais 91  ac. aminocaproïque contrôle  modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.64

Transfusion allogénique CG aprotinine analyse de covariables test d’héterogénéité entre sous-groupe -0,50 0,00 0,50 Différence de Risque design étude ouvert double aveugle -19% [-37% to -1%] -10% [-16% to -4%] p=0.35 chirurgie arthroplastie ortho majeure -11% [-19% to -3%] -11% [-20% to -2%] p=0.99 dose totale < 4 million KIU  4 million KIU -10% [-16% to -3%] -23% [-42% to -3%] p=0.21  aprotinine contrôle 

Transfusion allogénique CG acide tranexamique analyse de covariables test d’héterogénéité entre sous-groupe -0,50 0,00 +0,50 Différence de Risque design étude -30% [-43% to –18%] -36% [-42% to –29%] ouvert double aveugle p=0.45 chirurgie prothèse de hanche -29% [-39% to -19%] p=0.21 prothèse de genou -37% [-43% to -30%] dose totale < 30 mg/kg  30 mg/kg -30% [-37% to -24%] -49% [-61% to -38%] p<0.01 bolus unique > bolus unique -24% [-35% to -13%] -38% [-44% to -31%] p=0.04 bolus  ac. tranexamique contrôle 

Méta-analyse non réalisable Transfusion allogénique CG nombre de culots par patient en orthopédie majeure Type de chirurgie Unités de CG Patients aprotinine placebo PTH complexe Murkin J.M 2.0 ± 0.2 3 (2-5) 2.3 ± 2.1 0 (0-2) 4 ± 1 Forte D 0* (0-2) Moy D 0 (0-26) 0 (0-3) 3 (2-4) p<0.05 p<0.01 p=NS *p<0.05 vs placebo 2.9 ± 0.4 53 Capdevila X ortho maj. 7 (4-16) 23 PTH complexe Garcia-Enguita M.A 4.2 ± 1.9 30 Lentschener C rachis 0 (0-3) 72 Urban M.K rachis 6 ± 2 40 Samama C.M ortho maj. 2 (0-42) 58 Amar D cancer 1 (0-2) 47 Jeserschek R ortho maj. 4 (4-6) 18 Méta-analyse non réalisable car problème méthodologique (distribution non normale)

Risque thrombo-embolique veineux aprotinine Dépistage TVP 0.1 1 10 Risque Relatif Wendt P clinique TFM doppler veno 1.00 [0.02- 48] Janssens M 0.11 [0.01 - 1.94] Llau J.V 1.00 [0.02 - 46] Lentschener C 1.06 [0.02 - 52] Cvachovec K 1.10 [0.02 - 53] Engel J.M 3.00 [0.13 - 67] Urban M.K 0.90 [0.02 - 43] Jeserschek R 1.00 [0.02-46] Haas S 0.95 [0.52 - 1.73] Murkin J.M 0.12 [0.01 - 2.20] Hayes A 0.33 [0.01 - 7.72] Capdevilla X 0.31 [0.01 - 6.85] Murkin J.M 0.83 [0.42 - 1.64] Samama C.M 1.36 [0.15 - 12] Amar D 0.52 [0.11 - 2.58] 0.81 [0.54 - 1.20] P =0.29 modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.97  aprotinine contrôle  pas d’augmentation significative du risque

pas d’augmentation significative du risque Risque thrombo-embolique veineux acide tranexamique Dépistage TVP Risque Relatif 0.1 1 10 Hiippala S Benoni G Jansen A.J Engel J.M Veien M Good L Husted H Yamasaki S Johansson T Duquenne P Ekbäck G Tanaka N Garneti N Lemay E Zohar E clinique doppler veno 0.18 [0.01 - 3.34] 1.00 [0.27 - 3.74] 0.65 [0.11 - 3.67] 0.20 [0.01 - 3.93] 0.95 [0.22 - 4.14] 1.00 [0.07 - 15] 5.00 [0.27 - 94] 1.00 [0.02 - 47] 0.89 [0.14 - 5.83] 1.00 [0.02 - 48] 1.12 [0.02 - 56] 1.00 [0.02 - 49] 1.01 [0.62 - 1.63] 3.00 [0.13 - 70] 0.95 [0.02 - 46] 0.51 [0.01 - 25]  ac. tranexamique contrôle  pas d’augmentation significative du risque 0.96 [0.66 - 1.40] P =0.83 modèle fixe test d’hétérogénéité p=1.00

pas d’augmentation significative du risque Risque thrombo-embolique veineux acide aminocaproïque Dépistage TVP 0.1 1 10 Risque Relatif Harley B.J clinique 1.09 [0.02 - 53] Urban M.K clinique 1.06 [0.02 - 50] Amar D doppler 0.82 [0.21 - 3.25] 0.86 [0.25 - 2.96] P=0.82  ac. aminocaproïque contrôle  modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.99 pas d’augmentation significative du risque

Autres Effets Indésirables Aprotinine 708 patients 1 ischémie aiguë des membres inférieures 1 choc septique fatale + I rénale + rhabdomyolyse 2 réactions anaphylactiques non fatales Acide tranexamique 563 patients 1 IDM Placebo 1036 patients 1 IDM 1 AVC

Discussion Antifibrinolytiques en orthopédie réduction des transfusions de CG allogéniques ? réduction significative aprotinine ac. tranexamique DR –11% (NNT=9) DR –35% (NNT=3) efficacité contre-balancée par un effet pro-thrombotique ? sans augmentation significative des ETE veineux aprotinine ac. tranexamique RR 0.81 (p=0.29) RR 0.96 (p=0.83)

Discussion Antifibrinolytiques en orthopédie PTH – PTG acide tranexamique la recette de Bocuse 15 mg/kg x 2 intervalle de 3 heures ? orthopédie majeure aprotinine ?

Mais coût-efficacité entre ces stratégies à évaluer Discussion Les antifibrinolytiques devraient être intégrés aux stratégies d’épargne sanguine en orthopédie Transfusion Autologue Programmée Transf. Autologue par récupération péri-opératoire Et voici ma phrase préférée car c’est la plus puissante ! C’est d’ailleurs comme ça que l’on conclue dans l’article !! Alors soit folle et lâche toi « mais le rapport coût-efficacité des antifibrinolytiques qui intègre la notion de balance B/R clinique mais également le coût reste par rapport aux stratégies conventionnelles à évaluer » ou plus court «mais le rapport coût-efficacité entre ces différentes stratégies qui intègre la notion de balance B/R clinique mais également le coût reste à évaluer »  Si on te demandes: aprotinine pour 3 MUI = 143 euros / 2g Exacyl = 2 euros au chu de st-etienne N’oublie pas de supprimer la 2è ou 3è diapo ainsi que de choisir entre la 18, la 19 et la 20 Erythropoïétine Mais coût-efficacité entre ces stratégies à évaluer

Discussion ETE transfusion et Cell Saver régistre GLORY janvier 2002 à septembre 2004 N=8952 PTH et PTG Incidence intra-hospitalière des ETE sans transfusion 1.1% transfusion 2.2% Cell Saver 5.1% Filippuci et al ISTH 2005 P1643

coût-efficacité des stratégies vs placebo Discussion coût-efficacité des stratégies vs placebo en orthopédie Trial N Efficacité transf allog. TVP prix TAP1 615 € 2 poches RR 0.82 [0.21-3.13] 2 essais RR 0.16 [0.07-0.36] 169 3 EPO2 1459 € 4 injections non évalué 12,3% vs 6,4% p=0.14 RR 0.50 [0.39-0.64] 684 3 Cell Saver3 100 € hors machine RR 0.93 [0.31-2.77] 4 essais N=249 RR 0.35 [0.24-0.52] 849 11  ac Tranex4 2 € 2 grammes RR 0.96 [0.66-1.40] 18 essais N=955 RR 0.42 [0.32-0.55] 15 essais N=776 1104 20 1 Henry DA et al. Cochrane Library 2003 2 ISPOT investigators Transfus Med 1998 3 Carless PA et al. Cochrane Library 2003 4 Zufferey P et al. ISTH 2005 P0243

Conclusion Tranexamic acid is Fantastic Respect des contres-indications IDM ETE AVC Utiliser les alternatives si nécessaire Transfuser si besoin