Traitements immunosuppresseurs en transplantation Fanny Buron Département de Transplantation Hôpital Edouard Herriot, Lyon 26 Mars 2010

Indications des immunosuppresseurs Transplantation d’organe Prévention et traitement du rejet Allogreffe de moelle Prévention et traitement de la GVH Maladie auto-immune : Myasthénie, LED… Maladies inflammatoires : PR, Crohn...

hOKT3g1 FTY720 GENZ 29155 HuM291 LEA29Y Anti-CD20 FK778 LF 150195 AB10693 ISA247 Anti-CD11 CP- 690 550 Etc… Campath3

La réponse immunitaire Innée ou naturelle Acquise ou adaptative cellules impliquées polynucléaires, monocytes, mastocytes cellules dendritiques, lymphocytes T et B récepteurs fixes, toll-like receptors (TLR) modulables, polymorphiques TCR, BCR cibles reconnues PAMP peptides antigéniques mise en place immédiate retardée action peu spécifique, courte durée très spécifique, prolongée mémoire pas de mémoire PAMP : pathogen associated molecular pattern

La réponse immunitaire Réponse immunitaire adaptative : Cible de la quasi totalité des IS en transplantation Clé de voûte : lymphocyte T LT CD8+ : effecteur cytotoxique de la réponse cellulaire LT CD4+ : aide indispensable à l’initiation de la réponse humorale LB : réponse humorale

Activation lymphocytaire: les 3 signaux Halloran PF, NEJM, 2004

Mécanismes d’action des immunosuppresseurs Halloran PF, NEJM, 2004

Mécanismes d’action des immunosuppresseurs Molécules Déplétants Pan-déplétants Alemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant B Rituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720 Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071 Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar Alkylant Cyclophosphamide

Mécanismes d’action des immunosuppresseurs Molécules Déplétants Pan-déplétants Alemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant B Rituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720 Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071 Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar Alkylant Cyclophosphamide

Les anticorps déplétants Anticorps polyclonaux antilymphocytes ou anti-thymocytes Anticorps de lapin Thymoglobuline ATG Fresenius Anticorps de cheval Lymphoglobuline ATGAM Anticorps monoclonaux OKT3 (anti-CD3) Alemtuzumab Campath1H (antiCD52) Rituximab Anticorps anti-CD20

Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL) Anticorps de lapin ou de cheval Dirigés contre de multiples antigènes présents à la surface des lymphocytes T Principalement une action lymphopéniante Entraînent une déplétion lymphocytaire profonde et durable, médiée par le complément

Effet de l ’ATG sur les CD4 et les CD8 Déplétion T lymphocytaire Müller et al Transplantation 1997

Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL) Effets secondaires Thrombopénie, leucopénie Arthralgies, fièvre, éruption en début de traitement Maladie sérique après 7 à 10 jours de traitement Effet de première dose par relargage de cytokines Les limites Nécessité d’une voie d’abord centrale Immunisation xénotypique Peu de spécificité immunologique

Campath1H : Alemtuzumab Anti-CD52. Lymphopénie B, T, NK, et déplétion monocytaire dans le sang périphérique et dans la moelle. Lymphopénie prolongée > 6 mois dans le sang périphérique Déplétion plus profonde que celle induite par ATG

Anticorps anti-CD20 : Rituximab Anticorps anti CD20 déplétant

Expression du CD20 Le lymphocyte B

Mécanismes d’action du Rituximab

Anticorps anti-CD20 : Rituximab Anticorps anti CD20 déplétant Lymphopénie B profonde et durable

Déplétion lymphocytaire B après une injection de Rituximab chez des transplantés rénaux traités par tacrolimus, MMF et stéroides Genberg H, Transplantation 2007

Anticorps anti-CD20 : Rituximab Anticorps anti CD20 déplétant Lymphopénie B profonde et durable En association avec plasmaphérèse et IVIg pour le rejet humoral Protocoles de désensibilisation Indications, posologies, efficacité à préciser en transplantation d’organe

OKT3 Il s’agit d’un anticorps monoclonal de souris dirigé contre le complexe CD3 du récepteur T (chaîne CD3e) C’est le premier anticorps monoclonal utilisé en clinique humaine Il a une spécificité unique. Il entraîne une disparition du récepteur T de la surface des lymphocytes qui ne peuvent plus reconnaître leur cible. Il entraîne aussi une discrète lymphopénie L’OKT3 est le premier anticorps monoclonal utilisé en clinique humaine. C’est le premier immunosuppresseur biologique qui a bénéficié des progrès de l’immunologie. Ce fut donc le premier d’une nouvelle classe de médicaments au début des années 80.

OKT3 effets secondaires Les deux premières injections d’OKT3 entraînent une sécrétion massive de cytokines pro-inflammatoires Ces cytokines induisent un syndrome de première dose comprenant une forte fièvre, diarrhée, frissons, myalgies, arthralgies, dyspnée, vomissements, céphalées. La sévérité des effets secondaires a limité l’utilisation de cet anticorps Sa nature xénogénique est responsable d’une immunisation qui le rend inefficace après 2 à 3 semaines, et empêche toute utilisation ultérieure Ces effets secondaires de l’OKT3 sont très impressionnants. Dans certains cas, on a noté des oedèmes pulmonaires très sévères responsables d’une détresse respiratoire aigue La toxicité de l’OKT3 l’a rendu peu populaire et a poussé à la mise au point de produits équivalents quant à leur mode d’action, mais bien toléré, les anticorps monoclonaux anti-CD3 humanisés et aglycosylés, qui sont en cours de développement de phase I. Ces nouveaux anticorps anti-CD3 ont probablement un avenir important en transplantation rénale

Anti-CD3 humanisés non mitogéniques Très bonne tolérance clinique Efficacité dans le diabète auto-immun chez l’homme Efficacité dans le traitement du rejet aigu Induit une down modulation du récepteur T Favorise le développement des cellules T régulatrices en inhibant les cellules T cytotoxiques Potentiel pour l’induction de tolérance Pas d’immunisation xénogénique

Mécanismes d’action des immunosuppresseurs Molécules Déplétants Pan-déplétants Alemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant B Rituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720 Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071 Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar Alkylant Cyclophosphamide

Blocage du signal 1 AEB 071 Halloran PF, NEJM, 2004

La ciclosporine et le tacrolimus: mode d’action La ciclosporine et le tacrolimus pénètrent dans la cellule et se fixe sur leurs récepteurs intracellulaires En association avec son récepteur intracellulaire, ils inhibent une protéine phosphatase impliquée dans la transduction du signal du récepteur T, la calcineurine Bloquent donc la synthèse des cytokines en réponse à l’activation des lymphocytes T Bloquent le signal 1 d’activation lymphocytaire Bloquent très précocement l’activation des lymphocytes T

Ciclosporine : généralités Deux formes principales per os: Sandimmun : formulation conventionnelle Néoral : microémulsion Le Néoral a une pharmacocinétique plus reproductible et plus stable inter et intra-individuelle Il existe une forme intra-veineuse de la ciclosporine La ciclosporine est métabolisée par le cytochrome P450 Les taux sanguins résiduels souhaités sont de 150-250 ng/ml au début de la greffe, 100-150 ng/ml après la première année Le monitoring du C2 permettrait d’améliorer le rapport efficacité/toxicité La ciclosporine n’a pas d’indication dans le traitement curatif du rejet aigu

Tacrolimus : généralités Macrolide Métabolisé par le cytochrome P450 Forme intraveineuse très peu utilisée car toxique Dose: 0.1mg/kg/jour en deux prises Taux sanguin résiduels: 10-15 ng/ml en début de greffe, puis 5-10 ng/ml ensuite Advagraf: galénique forme retard du tacrolimus permettant une seule prise par jour

CNI: effets secondaires Néphrotoxicité Aigue et fonctionnelle, réversible Chronique, fibrose et atteinte artériolaire, non réversible Neurologiques: Tremblements, convulsions, encéphalopathies Vasculaires: Microangiopathie thrombotique HTA Métaboliques: hyperlipidémie, diabète (tacrolimus) Hyperplasie gingivale (ciclosporine) Hypertrichose (ciclosporine) Alopécie (tacrolimus) Ostéodystrophie osseuse Toxicité hépatique

Blocage du signal 2 AEB 071 Halloran PF, NEJM, 2004

Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la costimulation lymphocytaire Molécules de la costimulation sur la CPA Récepteurs lymphocytaires de costimulation Répartition cellulaire Répartition cellulaire Autres noms Noms usuels Autres noms CD, monocytes, Macrophages, LT Mémoires LB centres germinatifs LFA3 CD58 CD2 LFA2 LT CD40 CD40L B7.1 sur CD et LB B7.1 CD80 LT4 (95%) LT8 (50%) CD28 Tp44 B7.2 sur CD, LB, monocytes B7.2 CD86 ICOSL B7h/B7RP-1 CD, LB, monocytes B7-H2 ICOS LT activés Induit sur LB et CD par La liaison CD40/CD40L, Cellules endothéliales OX40 TNFRSF4 LT4 et LT8 activés TNFSF4 OX40L CD134 Transitoirement Sur LT, LB, après activation CD27L TNFSF7 CD70 CD27 TNFRSF7 LT et LB CD matures Et LB activés 4-1BBL TNFSF9 4-1BB TNFRSF9 LT4 et LT8 activés CD137 A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2

T-cells require co-stimulation for full activation CD80 / 86 - CD28 is the most important co-stimulatory pathway* TCR signal only = no activation Signal 2 Co-stimulation between ligands No Signal 2 Belatacept Antigen triggers T-cell receptor Signal 1 Signal 1 only No cytokine production No cell division Becomes anergic Undergoes apoptosis Cytokine production T-cell proliferation *Other co-stimulatory pathways exist that also serve this role

Vincenti F et al, N Engl J Med 2005

Vincenti F et al, N Engl J Med 2005

Bélatacept: le nouvel immunosuppresseur idéal ? Nouveau mode d’action Spécifique du co-signal Efficace et bien toléré Non néphrotoxique Potentialité pour remplacer les CNI Potentialité pour induire la tolérance Effet sur le rejet chronique? Effet sur la réponse humorale ? Phase III en cours

Mécanismes d’action des immunosuppresseurs Molécules Déplétants Pan-déplétants Alemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant B Rituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720 Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071 Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar Alkylant Cyclophosphamide

Blocage du signal 3 AEB 071 Halloran PF, NEJM, 2004

Anticorps anti-IL2R alpha Il faut cependant savoir que les anticorps antirécepteurs de l’IL2 ne confèrent pas une protection absolue contre les épisodes de rejet malgré un blocage efficace du récepteur à l’IL2. Ces rejets pourraient être médiés par d’autres cytokines, comme l’IL15, qui sont capable d’entraîner la prolifération des lymphocytes quand le récepteur de l’IL2 est bloqué.

IL-2 RECEPTOR Anti-IL2R a a g b

Anticorps anti-IL2R alpha Basiliximab, Simulect, anticorps chimérique Deux doses de 20 mg à J0 et J4 Blocage du récepteur à l’IL2, en se fixant sur la chaîne a, ou CD25 Aucun effet secondaire pour ces anticorps monoclonaux, sauf réaction anaphylactique Pas de sur-immunosuppression Il faut cependant savoir que les anticorps antirécepteurs de l’IL2 ne confèrent pas une protection absolue contre les épisodes de rejet malgré un blocage efficace du récepteur à l’IL2. Ces rejets pourraient être médiés par d’autres cytokines, comme l’IL15, qui sont capable d’entraîner la prolifération des lymphocytes quand le récepteur de l’IL2 est bloqué.

Inhibiteurs de la protéine mTOR: sirolimus et everolimus

G1 S Growth factor Cytokine receptor receptor mTOR FKBP I11, IL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 FGFb, IGF1, PDGF, TGFb Cytokine receptor Growth factor receptor mTOR FKBP RAPA P70S6 kinase G1 S Cycle cellulaire

Inhibition of chronic rejection Immunosuppression T lymphocyte proliferation B lymphocyte proliferation I1, ILL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 Alloantigen Mitogen In vivo and in vitro Human and animal studies Inhibition of chronic rejection VSMC proliferation Endothelial cell proliferation Fibroblast proliferation FGFb, IGF1, PDGF, TGFb In vivo and in vitro Human and animal studies mTOR Inhibitors Sirolimus Everolimus No nephrotoxicity ? EBV+B cell proliferation Metastatic tumor growth (VEGF) Tumor cell proliferation Anti-tumor properties In vivo and in vitro Animal studies Immunomodulation Do not inhibit IL2 dependent apoptosis signal 1 Tolerance induction

Inhibiteurs de la protéine mTOR: pharmacologie Sirolimus (Rapamune) Macrolide Métabolisme CP3A4 Demi-vie: 48 heures Une prise par jour Dosage taux résiduels Taux résiduels entre 8 et 12 ng/ml en thérapie de base Everolimus (Certican) Macrolide Métabolisme CP3A4 Demi-vie: 12 heures Deux prises par jour Dosage taux résiduels Taux résiduels ?

Inhibiteurs de la protéine mTOR: effets secondaires Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie Thrombopénie Arthralgies Leucopénie, anémie Pneumopathies interstitielles Céphalées Epistaxis Aphtes, acnée, oedèmes Diarrhée Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus Environ la moitié des patients sous sirolimus ont un traitement hypolipémiant L’hyperlipidémie liée à la dose, est plus importante en début de greffe Dans un protocole comparant le sirolimus à la ciclosporine, après un an de traitement, il n’y avait pas de différence pour le taux de cholestérol ou de triglycérides dans les deux groupes de traitement. Le nombre de patient sous traitement hypolipémiant était supérieur dans le groupe sous sirolimus que sous ciclosporine. La thrombopénie est le plus souvent modérée et n’a pas de conséquence clinique La leucopénie est le plus souvent modérée L’anémie est d’origine mal comprise et parfois profonde Les pneumopathies interstitielles sont récemment décrites, dépendent probablement de la dose. Leur incidence n’est pas connue. Elles régressent constamment à l’arrêt du traitement On ne sait pas encore quelles seront les conséquences à long terme sur les complications cardiovasculaires de la dyslipidémie, contrebalancée par l’absence d’hypertension et l’absence d’insuffisance rénale

Antimétabolites AEB 071 Halloran PF, NEJM, 2004

Les antimétabolites: Azathioprine et Mycophénolate Mofetil Azathioprine : Imurel. Mycophénolate mofétil : Cellcept Bloquent la synthèse de l’ADN en bloquant la synthèse des bases puriques Ne sont pas considérés comme des immunosuppresseurs majeurs car ne peuvent être utilisés en monothérapie Bonne tolérance globale et absence de néphrotoxicité en font des immunosuppresseurs de choix pour les associer avec les autres immunosuppresseurs Le mycophenolate mofetil tend à remplacer l’azathioprine en raison de sa plus grande efficacité Ils ont le même mode d’action : ne pas les associer

Azathioprine (Imurel): Un des premiers immunosuppresseurs Pas d’effet secondaire cardiovasculaire Non néphrotoxique Inhibe la synthèse des bases puriques Peu spécifique car inhibe la synthèse de l’ADN dans la majorité des cellules de l’organisme Facilité d’utilisation Existe sous forme orale et intraveineuse Pas de dosage sanguin Posologie: 2-3 mg/kg Faible coût

Azathioprine: effets secondaires Hématologiques+++ Leucopénie Thrombopénie anémie ces effets dépendent de la dose réversibles après l’arrêt du traitement, même après trente ans de traitement Diarrhées, vomissements Hépatotoxicité: hépatite cholestatique Pancréatites aigues Alopécie

Mycophénolate mofetil:

Mycophénolate mofetil: Mécanismes d’action Voies de synthèse des purines Voie de sauvetage Voie de novo Inosine Monophosphate (IMP) Voies de synthèse des purines Voie de sauvetage Voie de novo Autres cellules IMP déshydrogénase Inosine Monophosphate (IMP) Adénosine Monophosphate (AMP) Guanosine Monophosphate (GMP) Acide myco- phénolique ADÉNINE GUANINE Lymphocyte IMP déshydrogénase Adénosine Monophosphate (AMP) Guanosine Monophosphate (GMP) ADÉNINE GUANINE

Mycophénolate mofetil: Inhibe l’enzyme inosine-monophosphate deshydrogénase (IMPDH) Inhibe ainsi la synthèse de novo des bases puriques dans certaines cellules cibles comme les lymphocytes T et les lymphocytes B Effet anti-prolifératif lymphocytaire Inhibe aussi la glycosylation des molécules d’adhésion, la synthèse des anticorps, la prolifération des cellules musculaires lisses in vitro. 2 formes disponibles : Cellcept et Myfortic Importance du monitoring avec aire sous la courbe de plus en plus utilisée Son effet immunosuppresseur principal est l’effet antiprolifératif Les autres effets sont des effets in vitro, et on ne connaît pas leur intérêt réel. L’ intérêt théorique de ces autres mode d’action est la lutte contre le rejet chronique, qui n’est pour l’instant pas démontré cliniquement

Mycophénolate mofétil: effets secondaires Digestifs: Diarrhées, douleurs abdominales, vomissements Hématologiques Leucopénie Thrombopénie Anémie Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique Pas de néphrotoxicité La diarrhée touche 10-20 % des patients La dose de MMF a due être réduite pour près de 25% des patients pour leucopénie Ces deux effets secondaires montrent que l’effet spécifique sur la prolifération des lymphocytes qui ne possédent que la voie de synthèse de novo des bases puriques est un effet théorique seulement puisque les cellules médullaires et de la muqueuse épithéliale sont aussi concernées Les troubles digestifs répondent bien au fractionnement de la dose ou à une diminution des doses Un des grands avantages du MMF est qu’il ne donne pas d’effet indésirable cardiovasculaire. Ne donne pas d’HTA, pas de dyslipidémie, pas de diabète, pas de complication osseuse, pas de néphrotoxicité. Cette bonne tolérance et son efficacité en font un immunosuppresseur de choix pour l’association aux autres immunosuppresseurs Enfin, contrairement à l’azathioprine, on peut l’associer à l’allopurinol (prévention des crises de goutte) sans risque hématologique

Corticoïdes : mode d’action Récepteurs intracellulaires : complexes corticoïdes/récepteurs - migration dans le noyau et fixation sur des séquences régulatrices de la transcription de gènes - liaison à des facteurs de transcription (notamment à NF-KB ou AP-1) et inhibition de l’activation de la machinerie transcriptionnelle. Inhibition de l’expression d’un grand nombre de gènes impliqués dans la réponse immune : médiateurs lipidiques, cytokines et de chimiokines. Diminution de la transduction du signal précoce du récepteur T Blocage de la migration lymphocytaire A forte dose, apoptose des lymphocytes T, préférentiellement CD4. Action inhibitrice sur la maturation des cellules dendritiques.

Corticoïdes : effets secondaires rétention hydrosodée, HTA, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, diabète, atrophie cutanée, acnée, hirsutisme, atrophie musculaire, fragilisation capillaire ostéoporose, ostéonécrose aseptique, syndrome de cusching, insuffisance surrénalienne à l’arrêt du traitement, cataracte, glaucome, ulcère gastroduodénal, retard de croissance staturo-pondéral chez l’enfant.

Corticoïdes Mode d’action à différente phase de la réaction de rejet Les seuls immunosuppresseurs anti-inflammatoires Le traitement curatif de référence du rejet aigu Leur toxicité à court et à long terme qui dépend de la dose a motivé l’utilisation des nouveaux immunosuppresseurs Les stratégies immunosuppressives modernes tendent à diminuer ou à éliminer les corticoïdes dans la prévention du rejet aigu.

Les différents types de protocole

Les traitements immunosuppresseurs utilisés en transplantation : Les traitements d’induction : les agents biologiques Anticorps polyclonaux antilymphocytaire (Thymoglobuline) Anti-CD3 Anti-IL2R (basiliximab) Anticorps anti-CD20 (rituximab) Les traitements d'entretien : les agents pharmacologiques Ciclosporine (Sandimmun, Néoral) Tacrolimus (Prograf) Corticoides (prednisolone, Solupred, Cortancyl) Sirolimus (Rapamune), everolimus (Certican) Azathioprine (Imurel) Mycophénolate mofétil (Cellcept, Myfortic) Les protocoles immunosuppresseurs ont beaucoup évolué depuis le début de leur utilisation il y a une quarantaine d’année. Les premières années ont vu l’utilisation des cytotoxiques qui visaient à bloquer la division cellulaire Dans les années 1965 à 1980, se sont développés des protocoles utilisant principalement les corticoides et l’azathioprine, associés aux anticorps polyclonaux. Ces immunosuppresseurs sont toujours largement utilisés, mais sont associés à la ciclosporine A depuis le début des années 1980. La ciclosporine a en effet transformé les transplantations d’organe, permettant la pratique à grande échelle de la transplantation cardiaque et hépatique, et donnant un nouvel essor à la recherche pharmacologique, et conduisant à la mise sur le marché des nouveaux immunosuppresseurs comme le tacrolimus, le mycophenolate mofetil et le sirolimus. Enfin les progrès de l’immunologie ont permis la synthèse de molécules dirigées plus spécifiquement sur des composants du système immunitaire, comme l’OKT3 et les anticorps anti-récepteurs de l’IL2.

Les traitements immunosuppresseurs biologiques Le traitement d’induction biologique permet: une immunosuppression forte dans les temps précoces de la transplantation De différer l’introduction de produits néphrotoxiques comme les inhibiteurs de la calcineurine D’agir spécifiquement sur un ou plusieurs composants du système immunitaire impliqués dans le rejet Procure une immunosuppression spécifique A un avenir certain dans les protocoles d’induction de tolérance Le traitement d’induction peut être défini comme un traitement débutant au moment de l’acte chirurgical, donné pendant une période courte en complément d’une immunosuppression d'entretien, et destinée à favoriser l’acceptation du greffon. Il est bien établi que le traitement d’induction par les anticorps permet de diminuer le nombre et la sévérité des rejets aigus au cours des six premiers mois. Cependant, les bénéfices escomptés doivent être mis en balance avec la sur-immunosuppression et son risque infectieux et de lymphome post transplantation. De plus, les études randomisées n’ont pas montré clairement d’augmentation de la survie des greffons à long terme. La durée du traitement d’induction post transplantation est de 1 à 3 semaines. Les nouveaux traitements d’induction par les anticorps anti-récepteurs de l’IL2 ne semblent pas augmenter l’incidence des infections virales et des lymphomes post transplantation

Traitement immusuppresseur d'entretien: généralités Association de plusieurs drogues aux mécanismes d’action différents et complémentaires. Doses élevées la première année de greffe et diminuées ensuite progressivement pour diminuer les effets secondaires des immunosuppresseurs. La posologie adaptée si possible aux taux sanguins résiduels. Les taux sanguins efficaces ou toxiques sont établis grâce aux études multicentriques randomisées qui peuvent donner une corrélation entre pharmacologie, efficacité sur le rejet aigu, et toxicité. L’intérêt de l’association de plusieurs immunosuppresseurs entre eux est de pouvoir diminuer les doses de chacun d’entre eux, et de diminuer ainsi les effets secondaires propres de chacun d’eux. On peut aussi ainsi jouer sur les doses de chacun d’entre eux pour affiner l’immunosuppression au rejet et aux effets secondaires.

Traitement immusuppresseur d'entretien: généralités Prise du traitement de façon régulière et quotidienne pour éviter la survenue de rejet aigu et pour maintenir un greffon fonctionnel à long terme. Tout interruption du traitement immunosuppresseur, même tardive, peut se compliquer d’un rejet le plus souvent irréversible. L’efficacité d’un nouvel immunosuppresseur ou d’un nouveau protocole est jugée le plus souvent sur l’incidence des rejets aigus

Protocole immunosuppresseur de référence en 2010 Protocole classique : + induction ATG ou anti-IL2R + inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine) + inhibiteur de la synthèse des bases puriques (azathioprine ou MMF) + corticoïdes Place des inhibiteurs de mTOR à définir

Traitement du rejet aigu

Traitement du rejet aigu cellulaire 3 bolus de solumédrol 15 mg/kg SAL humoral - stéroïdes - plasmaphérèses - Ig IV - rituximab