De quoi parlons nous ?

De quoi parlons nous ? Grippe saisonnière Pandémie grippale Grippe humaine H5N1 Peste aviaire H1N1 H2N2 H3N2 H5N1

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De quoi parlons nous ? Grippe saisonnière Pandémie grippale Grippe humaine H5N1 Peste aviaire H1N1 H?N? H?N? H5N1

Grippe Saisonnière : que doit-on savoir en 2006 ? Christian Chidiac Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix Rousse INSERM EA230 Lyon

Le virus : rappels

Structure des virus grippaux Slide 21 Neuraminidase Hémagglutinine Patrimoine génétique : ARN simple brin – segmenté Protéine M2 (Type A seulement) Lecture Notes Two glycoproteins jut out from the surface of the influenza virus: hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA). Both of these antigenic surface proteins play key roles in viral infection and dissemination. Influenza A and B can be differentiated by the protein forming the membrane spanning channel of each type of virus. In influenza A, the M2 protein is present and is the target for older antivirals, the M2 inhibitors. M2 protein acts as an ion channel extending through the viral envelope and has an important role to play in the penetration and release of viral RNA into the host cell. Influenza B viruses contain a different protein and are therefore not sensitive to this drug class.

Hémagglutinine des virus grippaux Slide 6 Hémagglutinine des virus grippaux Rôle fixation aux récepteurs cellulaires spécifiques Rôle majeur antigénicité (vaccin) Rôle virulence Lecture Notes Although neuraminidase on the surface of the influenza virus is highly variable, the amino acid sequence deep within the pocket of the neuraminidase surface is an active target site that is always completely conserved across all types and strains of influenza,3 including the avian influenza A that killed 6 patients in Hong Kong in 1997.1 The existence of an unchanging molecular structure in nature typically suggests a site that is essential to survival. Subsequent research demonstrated that this pocket is indeed the active site through which neuraminidase cleaves sialic acid.1 Without this particular sequence of amino acids, the virus cannot break the cellular bond and is unable to spread. This site is essential for viral replication and, therefore, an ideal target for antiviral intervention.   Hémagglutinine

Neuraminidase des virus grippaux Slide 6 Neuraminidase des virus grippaux Grande variabilité des protéines de surface des virus grippaux Mais le site actif des neuraminidases grippales très conservé Neuraminidase grippale : essentielle à la multiplication virale Cible idéale pour l’intervention antivirale Lecture Notes Although neuraminidase on the surface of the influenza virus is highly variable, the amino acid sequence deep within the pocket of the neuraminidase surface is an active target site that is always completely conserved across all types and strains of influenza,3 including the avian influenza A that killed 6 patients in Hong Kong in 1997.1 The existence of an unchanging molecular structure in nature typically suggests a site that is essential to survival. Subsequent research demonstrated that this pocket is indeed the active site through which neuraminidase cleaves sialic acid.1 Without this particular sequence of amino acids, the virus cannot break the cellular bond and is unable to spread. This site is essential for viral replication and, therefore, an ideal target for antiviral intervention.   = site conservé.

Transmission de la grippe

La grippe: une maladie infectieuse contagieuse Incubation : 1 à 7 jours Signes (toux, fièvre, courbatures) : 5 à 10 jours. Contagiosité : maximum de 12 jours 24 à 48 heures avant l’apparition des signes pendant la période symptomatique Transmission : Essentiellement par voie aérienne (respiratoire) Lors des contacts rapprochés Favorisée par le confinement

Aspects cliniques

Incidence des symptômes chez l’adulte de grippe A non compliquée Slide 3 Fièvre Incidence globale Incidence la plus haute et la plus faible Toux Début brutal Malaise Frissons Céphalées État fébrile Lecture Notes Anorexie Atteinte rhinologique There are strong clues to the diagnosis of influenza, which can generally be established when the virus is known to be circulating in the community, and patients present with the sudden onset of predictive symptoms such as cough, fever, and chills. However, in the slide above that shows the results of 10 studies of adults with uncomplicated, virologically confirmed influenza A between 1937 and 1992, even the most common symptoms appear with a wide range of incidence.2 No important differences emerged between syndromes due to influenza A H1, H2, and H3 viral subtypes, but morbidity associated with H3 seemed to be greater than with H1 and influenza B. The onset of influenza symptoms is characteristically abrupt after a few days of viral replication when the individual is essentially asymptomatic.2-4 Patients report the feeling of suddenly being “knocked flat.” Fever, which typically continues for 3 days but may last from 1 to 5 days, and cough, which can be severe and persistent, are hallmarks of illness.2 Other classic early systemic features include severe, persistent malaise, chills, feverishness, headache, anorexia, and potentially severe myalgia affecting the back and limbs.2-4 These are often accompanied by nasal symptoms and fatigue, and sometimes by sore throat and sputum. Signs and symptoms commonly persist for 3 or 4 days but cough, lassitude, and malaise may last 1 to 2 weeks after fever has subsided.2 Myalgies Mal à la gorge Expectoration 20 40 60 80 100 % de cas Adapté de Nicholson KG. In : Textbook of Influenza. Blackwell Science ; 1998 : 222

Epidémiologie, et impact de la grippe

La grippe est ubiquitaire Épidémies mondiales, brutales, imprévisibles, brèves, de diffusion rapide et d’intensité variable Adultes 1/10 Enfants 1/3 28 décès pour 100 000 en France* 10,000 à 40,000 décès aux Etats-Unis * CARRAT F, J Epidemiol Community Health, 1995 ESWI. Disponible sur : http//www.eswi.org/library/bulletins/0499-4.html. CDC. MMWR. 2001;50(RR-04)1-46.

La grippe en France en 2001/2002 Impact par âge Sources : GROG, CNR

Complications liées à la grippe chez l’adulte Slide 11 Les plupart des complications surviennent chez des sujets sains 1 Sinusite Bronchite, pneumonie Exacerbation d’une pathologie sous jacente  60 % à 80 % des patients présentant des complications reçoivent un antibiotique1,2 Sujets sains Sujets à risque 62 % 38 % Lecture Notes  30 % à 45 % des patients présentant une grippe ou un syndrome grippal reçoivent des antibiotiques1,2 The risk of getting influenza is increased for subjects with chronic respiratory conditions, such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease (odds ratio 1.65, 95% confidence interval 1.60-1.70).8 The risk of developing clinical complications was highest for children and was elevated for subjects with certain underlying chronic conditions. Complications included bronchitis, pneumonia, sinusitis, and exacerbation of underlying disease. In absolute terms, otherwise healthy adults aged 15 to 64 years accounted for the greatest proportion of all influenza-related complications and physician visits in the study. About 60% to 80% of influenza patients with complications receive antibiotics.8,12 They are also prescribed for approximately 30% to 45% of patients who present with only influenza or the symptoms of influenza-like illness.8,12 1. Meier CR, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:834-842. 2. Monto AS, et al. 9th International Congress on Infectious Diseases. April 2000; Buenos Aires, Argentina.

La grippe : un fléau familier La grippe : une maladie infectieuse hautement contagieuse Transmission aérienne La grippe : une morbidité importante Complications, décompensation, mortalité (directe) et (indirecte) La grippe : un coût important Coût directs (soins, médicaments) et indirects (arrêts de travail) La grippe : une maladie imprévisible Le virus est variable, la maladie est changeante et multiforme La grippe doit être prévenue : vaccination La grippe se soigne par antiviral spécifique : INA

Vaccination contre la grippe

Vaccination contre la grippe : efficacité Méta-analyse de 20 cohortes : Réduction des maladies respiratoires 56% Réduction des pneumonies 53% Réduction des hospitalisations 50% Réduction des DCD 68% Gross P.A Ann Intern Med, 1995; 123: 518-527.

Mortalité attribuée à la grippe et couverture vaccinale Mortalité attribuée à la grippe et couverture vaccinale. Pts ≥ 75 ans en France, 1950-51 à 2000-01 Réseau GROGs (Open Rome) - Données : INSERM (SC8), INSEE, CNAMTS, GEIG

Vaccination contre la grippe : efficacité Varie avec : L’âge : 70 à 90 % chez adultes sains 50 à 70 % chez les sujets âgés L’immunocompétence Dépend de la correspondance antigénique entre souche circulante et souche vaccinale MMWR. 2001;50:5-6.

Vaccination contre la grippe : taux de couverture Europe (%) France (%) Population générale 17 20 ≥ 65 ans 63 70 ≤ 65 ans, et comorbidités 54 47,6 Soignant institution < 50 - Population active 4,6 10 * Sofres 4 853 sujets ≥ 15 ans Sofres, GEIG Bilan de la vaccination anti-grippale, Hiver 1999-2000 Europe market reaseach Aventis Pasteur MSD

Les Inhibiteurs de la Neuraminidase (INA) :

Oseltamivir et traitement de la grippe

Oseltamivir : propriétés Voie orale Prodrogue absorbtion rapide et quasi totale Forme active systémique Diffusion systémique dans tous les sites infectés Pas de métabolisation hépatique : pas d’intervention du cytochrome P450 Elimination rénale Demi d’élimination : 6 à 10 h Pas d’inihibition de la réponse immmunitaire naturelle acquise Bonne tolérance (troubles gastro-intestinaux) Résistance faible (0,4% chez l’adulte ; 4 % chez l’enfant) RCP

Interêt de l’oseltamivir : curatif Réduction de la sévérité des symptômes Réduction de la durée de la maladie Réduction de l’incidence des complications infectieuses : Enfant : OMA : réduction de 40 % * Adulte : Sinusites et VRB : réduction de 32 % * Sujets âgé et VRB : réduction de 37% * Sujets à risque : réduction de 14 % à 17 % (ns) * Réduction du portage viral nasal Contrôle de la réaction inflammatoire * RCP

Score sémiologique total moyen L’oseltamivir dans le traitement de la grippe expérimentale : les symptômes Administration du produit Placebo 7 Oseltamivir 6 5 Score sémiologique total moyen 4 p=0.05 p=0.05 3 Diapositive 19 : L’oseltamivir dans le traitement de la grippe : Les symptômes L’oseltamivir a en outre induit une amélioration significative des symptômes cliniques ; en effet, ceux-ci ont disparu plus rapidement dans les groupes soumis au traitement actif, la durée de leur manifestation ayant été pratiquement réduite de moitié par rapport au groupe placebo, et leur sévérité a également été atténuée. Le délai médian de disparition des symptômes a été de 53 heures sous oseltamivir, tous groupes thérapeutiques actifs confondus, contre 95 heures dans le groupe placebo. Dans ces deux études, l’oseltamivir a été bien toléré. 2 1 –36 –24 –12 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Temps (h) Inoculation 16

L’oseltamivir dans le traitement de la grippe expérimentale : concentrations nasales de particules virales 4.5 Placebo Administration du produit 4.0 Oseltamivir 3.5 3.0 2.5 2.0 p=0.02 log10 TCID50/ml médiane 1.5 Diapositive 18 : L’oseltamivir dans le traitement de la grippe : Concentrations nasales de particules virales Chez les patients ayant développé l’infection, l’oseltamivir a entraîné, par rapport au placebo, une réduction de l’AUC médiane des concentrations de particules virales dans le liquide de lavage des fosses nasales dans tous les groupes soumis au traitement actif, laissant apparaître une charge virale 100 fois inférieure 24 heures après le traitement et 1000 fois inférieure à la 36e heure suivant l’administration. La durée moyenne de l’élimination du virus a été réduite, passant de 107 heures dans le groupe placebo à 58 heures dans les groupes recevant le traitement actif. 1.0 0.5 0.0 -36 -24 -12 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Temps (h) Inoculation Hayden et coll. 1999a 15 6

Kaiser L Arch Intern Med 2003;163:1667-1672 Oseltamivir : Réduction des complications des VRB induisant le recours aux ABT chez les pts influenza + * * p < 0.01 ** p = 0.02 ** 10,3% 5,3% 18,5% 4,6% 1,7% 12,2% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 16% 18% 20% Population globale Sujets sains Sujets à risque Placebo Oseltamivir - 55% - 34 % Kaiser L Arch Intern Med 2003;163:1667-1672

Réduction de l’incidence des pneumonies Non traités Oseltamivir N patients 60427 11631 N pneumonies 1575 149 % 2,6% 1,3% Réduction globale* - 28 % < 1-9 ans - 55% > 60 ans - 58 % * Ajustement sur age et sexe Nordstrom BL Curr Med Res 2005 21:761-768

Concentration médiane pg/ml Administration du produit L’oseltamivir dans le traitement de la grippe de type A : les cytokines nasales 12 * IL-6 9 Placebo Oseltamivir 6 3 0.6 * *p0.01 0.5 TNF 0.4 †p0.001 Concentration médiane pg/ml 0.3 0.2 ‡p0.05 0.1 0.0 † 12 9 IFN 6 3 ‡ Temps (h) Administration du produit Inoculation -36 -24 -12 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 INA Hayden et al. 1999a

Etude IMPACT - Résultats Le traitement précoce optimise l’efficacité Durée de la maladie chez les patients traités en fonction du délai entre les premiers signes et la première prise médicamenteuse - 1.1 j - 2.2 j - 3.1 j - 3.8 j Durée de la maladie (jours) Etude IMPACT : Modélisation en fonction du début du traitement p < 0.0001 Réduction de la durée de la maladie comparée à un début de traitement à 48 h

Oseltamivir et prophylaxie de la grippe

Prophylaxie post-exposition familiale Résultats de l’étude Welliver 12 12 % placebo (n=200) oseltamivir (n=205) 10 - 92 % Taux de grippe symptomatique (%) ( p < 0,0001) 5 1 % Incidence de la grippe symptomatique chez les sujets en contact avec les cas de grippe confirmée* * RCP : réduction statistiquement significative de l’incidence de la grippe symptomatique (réduction de 92 %)

% de patients symptomatiques avec grippe confirmée (*) Prophylaxie saisonnière chez le sujet âgé en institution Résultats de l’étude Peters Foyer déclaré dans 9 centres Grippe symptomatique avec confirmation biologique : 13 sujets (12 placebo, 1 oseltamivir) Infection confirmée biologiquement : 38 sujets Oseltamivir : administré 6 semaines 4,4 0,4 2 4 6 placebo (n=272) oseltamivir (n=276) - 92 % (p=0,0015) % de patients symptomatiques avec grippe confirmée (*) Peters PH Jr, et al. J Am Geriatr Soc. 2001;49:1025-1031.(*) Se reporter au RCP

Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608-616 Utilisation de l’oseltamivir en milieu institutionnalisér en période épidémique Épidémie 1999-2000 : A/H3N2/Sydney/05/97 10 centres en Ontario, Canada - 1/10 : amantadine en prophylaxie, oseltamivir en traitement - 9/10 : oseltamivir prophylaxie et traitement (pour 5 centres, échecs de l’amantadine : relais par oseltamivir) L’oseltamivir : arrêt des épidémies pour les 8 centres évaluables Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608-616

Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608-616 Utilisation de l’oseltamivir en milieu institutionnalisé en périodes épidémiques C1 C2 C3 C4 C5 Vaccinés 92 97 88 85 95 Amantadine 195 193 80 81 83 Oseltamivir pxie n 188 179 65 29 j 9 11 7 12 8 Taux d’attaque 24% 10% 22% 21% 29% Cas grippe Avant Os 51 19 18 22 < 48 h Os 3 1 4 3-6 j Os Arrêt épidémie S Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608-616