Phase 2 of new ARVs  AI Study : BMS , prodrug of BMS (attachment inhibitor)  TAF (TFV prodrug) –Study –Study  MK Study : doravirine (non nucleoside reverse transcriptase inhibitor)  LATTE Study : cabotegravir (integrase inhibitor)

Etude LATTE : Phase II cabotegravir  Phase IIb Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB S24S48S96 2 INTI** + CAB 30 mg QD 2 INTI** + CAB 10 mg QD Induction per os 2 INTI** + CAB 60 mg QD Maintenance per os (si ARN VIH < 50 c/ml à S20) RPV 25 mg + CAB 10 mg QD 2 INTI** + EFV 600 mg QD RPV 25 mg + CAB 30 mg QD RPV 25 mg + CAB 60 mg QD J1 * Randomisation stratifiée sur ARN VIH (≤ ou > c/ml) à l’inclusion et sur les INTI associés ** INTIs (TDF/FTC ou ABC/3TC si HLA-B*5701 négatif) sélectionnés par l’investigateur Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB  Schéma  Objectif –Critère principal : % ARN VIH < 50 c/ml à S48 (FDA snapshot) –Intention de traiter exposé (ITT-E) : ayant reçu ≥ 1 dose du traitement à l’essai –Intention de traiter exposé en maintenance (ITT-ME) : ≥ 1 dose en maintenance Randomisation* 1 : 1 : 1 : 1 Aveugle partiel (Dose CAB ) Naïfs d’ARV ARN VIH > 1000 c/ml CD4 ≥ 200/mm 3 LATTE Study

CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Age médian, années3232,53632,5 Femmes5 %3 %7 %2 % ARN VIH (log 10 c/mL), médiane4,284,184,354,34 ARN VIH > c/ml13 %12 %20 %13 % CD4/mm 3, médiane Anticorps VHC positifs0 %8 %7 %2 % INTI à J1 : TDF/FTC ; ABC/3TC62 % ; 38 % 61 % ; 39 % Interruption avant S4810 (17 %) 7 (11 %)18 (29 %) Pour réponse virologique insuffisante ♯ 3*01**1*** Pour échec virologique2214 Pour événement indésirable1148 Perdu de vue12-3 Retrait de consentement / Autre2 / 13 / 10 / 11 / 0 Interruption avant S9614 (23 %)12 (20 %)9 (15 %)21 (34 %) Pour manque d’efficacité / pour EI0 / 00 / 1 Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients ♯ ARN VIH à S20 : * : 51, 107, 189 c/mL ; ** : 108 c/mL ; *** : 146 c/mL Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB, Margolis D, CROI 2015; Abs. 554LB LATTE Study Etude LATTE : Phase II cabotegravir

EFV = 74% CAB global 87% InductionMaintenance % ARN VIH < 50 c/ml (ITT-E, snapshot) CAB 10 mg (N = 60)CAB 30 mg (N = 60)CAB 60 mg (N = 61)EFV 600 mg (N = 62) semaines CAB global 76% EFV = 71% CAB global 82% LATTE Study Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB; Margolis D, CROI 2015; Abs. 554LB Etude LATTE : Phase II cabotegravir

Résultats à S96, ITT-ME, snaphsot CAB 10 mgCAB 30 mgCAB 60 mgEFV 600 mg ARN VIH < 50 c/ml79%85%93%83% Echec virologique défini au protocole4%2%04% Echec – événement indésirable2%0 4% Echec – ARN VIH ≥ 50 c/ml8%2% 4% Echec pour autres raisons* avec ARN VIH ≥ 50 c/ml 2% 0 Echec pour autres raisons* avec ARN VIH < 50 c/ml 6%9%2%4% * Autres raisons: données manquantes, déviation au protocole, non observance, perdu de vue, retrait du consentement, décision investigateur, modification du traitement ARV, inéligible pour la phase de maintenance Margolis D, CROI 2015; Abs. 554LB LATTE Study Etude LATTE : Phase II cabotegravir

Echecs virologiques (EVDP) CAB 10 mgCAB 30 mgCAB 60 mgEFV 600 mg Phase d’induction1114 Emergence de résistance0000 Phase de maintenance21**02 Emergence de résistance2*000 * CAB 10 mg : émergence de mutation INNTI (E138Q) et INI (Q148R) à S48; CAB FC = 3, RPV FC = 2 ; CAB 10 mg : émergence de mutations de résistance INNTI (K101K/E + E138E/A) mais pas INI Un patient supplémentaire sous CAB 10 mg : échec à S48 non confirmé, mutation à INNTI (K101K/E + E138E/K), pas de mutation à INI ** CAB 30 mg : EVDP à S36 sans émergence de mutation INNTI (intégrase non amplifiée)  Echec virologique défini au protocole (EVDP) : – Non réponse : diminution < 1 log 10 c/ml de ARN VIH à S4, sauf si < 400 c/mL; ou ARN VIH ≥ 200 c/ml à partir de S16 – Rebond : ARN VIH ≥ 200 c/ml après avoir été confirmé 0,5 log 10 c/ml au dessus du nadir (la valeur la plus précoce ≥ 200 c/ml) – Dans tous les cas, nécessité dconfirmation sur un second prélévement LATTE Study Margolis D, CROI 2015; Abs. 554LB Etude LATTE : Phase II cabotegravir

CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Evénements indésirables de grade 2-4 (> 3% dans un des bras) 5 (8 %)8 (13 %)13 (21 %)12 (19 %) Insomnie1 (2 %)2 (3 %)04 (6 %) Dépression002 (3 %)0 Nausées02 (3 %)3 (5 %)1 (2 %) Fatigue 02 (3 %)1 (2 %) Céphalées 1 (2 %) 3 (5 %)0 Rash maculaire 0003 (5 %) Evénements indésirables graves 7 (12 %)5 (8 %)7 (11 %)4 (6 %) EI conduisant à l’arrêt (> 1 sujet) 1 (2 %)2 (3 %)4 (7 %)9 (15 %) Vertiges 0002 (3 %) Elévation des ALAT 002* (3 %)0 * 2 sujets avec stéato-hépatite ont présenté des élévations asymptomatiques de grade 4 des ALAT (critère d’arrêt pour toxicité hépatique) avec des taux normaux de bilirubine, à S4 et S8, résolutives à l’arrêt des produits de l’essai. LATTE Study Margolis D, CROI 2015; Abs. 554LB Evénements indésirables Etude LATTE : Phase II cabotegravir

CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Elevation ALAT grade 1 à 48 (13 %)12 (20 %)17 (28 %)13 (21 %) Anomalies biologiques grade 3-4 Créatine phosphokinase7 (12 %) 5 (8 %)9 (15 %) ALAT01 (2 %)2* (3 %)1 (2 %) Lipase 3 (5 %)2 (3 %)6 (10 %)1 (2 %) Bilirubine totale 0000 Neutrophiles totaux 1 (2 %) 2 (3 %) Créatinine 0000 LATTE Study Margolis D, CROI 2015; Abs. 554LB Anomalies biologiques Etude LATTE : Phase II cabotegravir * 2 sujets avec stéato-hépatite ont présenté des élévations asymptomatiques de grade 4 des ALAT (critère d’arrêt pour toxicité hépatique) avec des taux normaux de bilirubine, à S4 et S8, résolutives à l’arrêt des produits de l’essai.

 Conclusion –Après 24 semaines d’induction avec 2 INTI + CAB, la bithérapie orale de CAB + RPV a permis de maintenir un taux de suppression virologique identique à celui de la trithérapie EFV + 2 INTI sur 96 semaines –CAB + RPV était bien toléré, avec peu d’évenements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement –La dose de CAB 30 mg QD a été seléctionnée pour les phases III LATTE Study Margolis D, CROI 2015; Abs. 554LB Etude LATTE : Phase II cabotegravir