Grippe humaine H5N1 : aspects cliniques et thérapeutiques Christian Chidiac, Lyon

Aspects cliniques de la grippe humaine H5N1 à Hong Kong, 12 cas, 1997 Non compliquée : 5 Cas sévères : 7 Age 2;6 (1-5) 28,3 (3-60) H / F 3/2 2/5 Comorbidités 2 Délai admission/symptômes 4,1 T°C 38,8 39,3 Symptômes VRS 5 3 Sympômes VRI 7 Symptômes digestifs 4 Leucocytes 12,5 3,5 Lymphopénie Altération hépatiques Altérations rénales Décès Yuen KY Lancet 1998;351:467-471

Grippe H5N1 chez 10 pts, Vietnam 2003-04 Délai exposition/symptômes (j) 3,5 ± 0,54 Délai /début signes (j) 5,9 ± 1,45 H / F 6 / 4 Age (années) 13,7 ± 6,44 Toux 10/10 (100%) Dyspnée Expectoration 5/10 (50%) Diarrhée 7/10 (70%) Température °C 39,6 ± 0,57 Fréquence respiratoire 51,7 ± 14,04 Crépitants 9/10 (90%) Leucocytes 2280 ± 672 Lymphocytes 662 ± 271 Pas de rash Pas de conjonctivite Décès : 8/10 Délai décès : 10,85 ± 4,20 j Hien TT NEJM 2004;350;1179-88

Infection humaine à virus aviaire 1980 Phoque 1995 Aviaire 1997 1999 2003 2003… 2004 H7N7 N = 3 0% N = 1 H5N1 N = 18 33,3% ILI H9N2 N = 2 50% N = 89 % N = ? 51% ILI, D, E H7N3 USA UK HK NL Asie CN Wong SSY Chest 2006;129:156-168

Grippe humaine H5N1 : cas cumulés au 30/05/06 2003-2004 2005 2006 Total   Cas Décès Azerbaïdjan 8 5 Cambodge 4 2 6 Chine 10 7 18 12 Djibouti 1 Egypte 14 Indonésie 17 11 31 25 48 36 Irak Thaïlande 22 Turquie Vietnam 32 23 61 19 93 42 49 35 95 41 80 51 224 127 http://www.invs.sante.fr/display/?doc=presse/2006/le_point_sur/grippe_aviaire_300506/index.html

Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85

Caractéristiques des pts H5N1 (1) Hong Kong 1997 Thaïlande 2004 Vietnam Ho Chi Minh 2005 Cambodge n 18 17 10 4 Age 9,5 14 13,7 19,4 22 1-60 2-58 5-24 6-35 8-28 Sexe M : n (%) 8 (44) 9 (53) 6 (60) 3 (30) 1 (25) Incubation - 3 2 - 8 2 - 4 Clusters familiaux 1 2 Exposition volailles malades 11/16 (70) 14/17 (82) 8/9 (89) 6/6 (100) 3/4 (75) Délai symptômes/H 6 8 1-7 3-8 4-7 5-8 Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85

Caractéristiques des pts H5N1 (2) Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85

Caractéristiques des pts H5N1 (3) Hong Kong 1997 Thaïlande 2004 Vietnam Ho Chi Minh 2005 Cambodge n 18 17 10 4 Ins.respiratoire 8 (44) 13 (76) 9 (90) 7 (70) 4 (100) Ins. cardiaque - 7 (41) Ins. rénale 4 (22) 5 (29) 1 (10) 2 (20) Traitement Amantadine 10 (56) Ribavirine 1 (6) Oseltamivir 10 (59) 5 (50) 10 (100) Corticoides 5 (28) 8 (47) Inotropes Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85

Caractéristiques des pts H5N1 (4) Hong Kong 1997 Thaïlande 2004 Vietnam Ho Chi Minh 2005 Cambodge n 18 17 10 4 Délai début signes / DCD 23 12 9 12,8 8 (8-29) (9-30) (4-17) (4-21) (6-10) DCD 6 % 33 71 80 100 Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85

Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85 Synthèse Exposition : volailles +++ Incubation plus longue que grippe « normale » Fièvre élevée, et ILI +++ Diarrhée liquidienne plus fréquente Symptômes respiratoires et signes radiologiques marqués Défaillance multiviscérale fréquente Délai début signes/décès : long Décès liés à la défaillance respiratoire Mortalité importante Résistance aux inhibiteurs de M2 Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85

Cytokines pro-inflammatoires : Réponse induite par H5N1 vs H1N1 IP-10 IFN-β RANTES IL-6 H5N1 H1N1 Chan MCW Respiratory Research 2005; 6:135-147

Grippe humaine H5N1 : transmission

Pas de transmission interhumaine Actuellement OMS, INVS, OIE….. Mais

…Pas d’autre source de contamination identifiée

Facteurs de risque d’exposition majeur (CSHPF) Proximité < 2 mètres d’une personne malade ET densité de personnes dans ce rayon de proximité ET proportion de personnes infectées ou d’agents infectieux dans ce rayon de proximité ET confinement ET absence de turn-over des personnes dans ce rayon Facteurs favorisant variables : atmosphère humide, température basse Respect des principes d’hygiène standard Barrière physique à partir des malades Protections respiratoires individuelles (PRI)

Efficacité de l’oseltamivir souche H5N1 aviaire In vitro : Leneva JA, Antiviral Res 2000;48:101-15 Govorkova EA, Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2723-32. Expérimental : modèle furet (Govorkova EA, 2006) 100% de survie (dose et durée de traitement recommandées) Clinique : absence de données fiables pour l’évaluation WHO (NEJM 2005) : Disparition du virus en 3 j de traitement Effectif limité (25), traitement tardif, gravité : évaluation difficile De Jong : 4/8 pts traités survivants 2/4 échecs porteur résistance H274Y Expérience Turque : 4/13 échecs pts traités précocément Challenge : optimisation de l’utilisation de l’oseltamivir « Frapper vite…. et fort (?) »

Résistance adamantanes

A/H3N2 : Résistance aux adamantanes 1994-2005 Surveillance mondiale (OMS, CDCs) Octobre 1994 à Mai 2005 7000 isolats: H3N2 : 6524 H1N1 : 589 H1N2 : 83 1994-1995 : 0,4 % isolats R 2003-2004 : 12,3 % isolats R Asie 2003 : 61 % résistance Bright RA Lancet 2005

A/H3N2 : Résistance aux adamantanes 1994-2005 Bright RA Lancet 2005

Résistance et oseltamivir

Grippe saisonnière

Mécanisme de résistance Moscona A NEJM 2005;353 : 2633-2636

Oseltamivir et résistance Mécanisme connu Développement clinique 0,4% chez l’adulte 4% chez l’enfant Souches moins virulente (fitness) Pas de concordance avec la clinique Réseau de surveillance : Neuraminidase Inhibitors Surveillance Network

Résistance sous traitement par oseltamivir 2004, Japon : 9/50 (18%) enfants grippe A/H3N2 : R292K, N294S, ou E119V 2000-2001, Japon: 7/43 (16%) enfants grippe A/H1N1: H274Y Posologies insuffisantes et échec d’éradication virale Étude US, 147 enfants (26 < 5 ans) : pas de R Posologies adaptées au poids et supérieures Japon : 11.000.000 de traitements 2003-2004 4/1180 (0,4%) isolats R chez pts naifs infectés. NISN Moscona A NEJM 2005;353 : 2633-2636 MMWR 2005 80: 149-156

H5N1

H5N1 : résistance à l’oseltamivir Kiso M 1fillette 14 ans, Oseltamivir en prophylaxie et curatif, Souche R IC50 > 763, (mut 274Y) Guérison De Jong 8 pts traités par oseltamivir 4 survivants, virus éliminés dès J3 4 décès : 2 isolats R (H24Y) sur 3 isolés en fin de traitement Kiso M Lancet 2004; 264:759-65 De Jong NEJM 2005;353:2667-72