Comparaison des associations fixes d’INTI  ZDV/3TC vs TDF + FTC –Etude 934  ABC/3TC vs TDF/FTC –Etude HEAT –Etude ACTG A5202 –Etude ASSERT  TAF vs TDF –Etudes GS-US et GS-US

Sax PE. Lancet 2015; 385: GS-US /0111  Schéma  Objectifs –Non infériorité de E/C/F/TAF à S48: % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse snapshot (borne inférieure de l’IC 95% de la différence = -12%) –Tolérance: créatinine sérique, protéinurie, DMO hanche et vertèbre E/C/F/TAF QD E/C/F/TDF placebo E/C/F/TDF QD E/C/F/TAF placebo Randomisation* 1 : 1 Double aveugle Adultes Naïfs d’ARV ARN VIH > 1000 c/ml Tout CD4 DFGe ≥ 50 ml/min * Randomisation stratifiée sur ARN VIH ( c/ml), CD4 à l’inclusion, et région géographique Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD N = 867 N = 866 S96S144S48

E/C/F/TAF N = 866 E/C/F/TDF N = 867 Age médian, années3335 Femmes15% ARN VIH (log 10 c/ml), médiane4,58 ARN VIH > c/ml23% CD4/mm 3, médiane CD4 < 200/mm 3 13%14% DFGe (Cockroft-Gault), ml/min, médiane Interruption avant S48, n (%)45 (5%)71 (8%) Pour manque d’efficacité23 Pour événement indésirable813 Perdu de vue / Retrait de consentement15 / 1218 / 16 Non observance21 Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients GS-US /0111 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE. Lancet 2015; 385:

–Sous-étude pharmacocinétique: –E/C/F/TAF, N = 36 (sous-étude PBMC : 21/36) –E/C/F/TDF, N = 29 (sous-étude PBMC : 14/29) Sax PE. Lancet 2015; 385: Taux plasmatique de TFV et intracellulaire de TFV-DP heures E/C/F/TDF (N = 29) E/C/F/TAF (N = 36) E/C/F/TDF (N = 14) E/C/F/TAF (N = 21) X 4,1 X PK de TFV à l’équilibre E/C/F/TDF N = 29 E/C/F/TAF N = 36 % de réduction ASC tau moyenne, ng*h/ml (% CV)3410 (25)297 (20)91 Concentration moyenne (DS) TFV plasma, ng/ml TFV-DP intracellulaire Moyenne géométrique (IC 95%) exposition (µM*h) GS-US /0111 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD

Réponse au traitement à S48 ARN VIH < 50 c/ml, ITT snapshot E/C/F/TAF E/C/F/TDF % Différence ajustée (IC 95%) = 2,0% (- 0,7 ; 4,7) Analyse principale (Ensemble) < / / Selon ARN VIH (c/ml) à l’inclusionSelon CD4/mm 3 à l’inclusion > < 200≥ / / / / / / / / 750 GS-US /0111 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE. Lancet 2015; 385:

Critères secondaires ,4 84,0 % Différence ajustée (IC 95%) = 0,4% (- 3,0 ; 3,8) ARN VIH < 20 c/ml, ITT, snapshot 0 93,0 92,3 97,5 97,0 763/ / 801 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE. Lancet 2015; 385: Per-protocole Différence ajustée (IC 95%) = 0,8% (- 1,0 ; 2,5) ARN VIH < 50 c/ml Données manquantes = Echec Différence ajustée (IC 95%) = 0,8% (- 1,8 ; -3,3) Différence ajustée (IC 95%) = 0,5% (- 1,2 ; -2,1) GS-US /0111 E/C/F/TAF E/C/F/TDF Réponse au traitement à S48 Données manquantes = Exclues

 Critères pour réalisation d’un test de résistance –2 ARN VIH consécutifs > 50 c/ml (avec le second ≥ 400 c/ml) après obtention ARN 400 c/ml à S48 ou à la dernière visite E/C/F/TAF, N = 866E/C/F/TDF, N = 867 Analysés pour la recherche de résistance génotypique16 (1,8%)19 (2,2%) Emergence de mutations primaires de résistance7 (0,8%)5 (0,6%) Emergence de mutations de résistance aux INTI75 M184V/I M184V/I + K65R Emergence de mutations de résistance aux INI53 T66A E92Q Q148R Q148R + T66I/A Q148R + E92Q N155H Données de résistance à S48 GS-US /0111 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE. Lancet 2015; 385:

E/C/F/TAFE/C/F/TDF Diarrhée17%19% Nausées15%17% Céphalées14%13% Infection des voies respiratoires supérieures11%13% Nasopharyngite9% Fatigue8% Toux8%7% Vomissements7%6% Arthralgies7%5% Dorsalgie7% Insomnie7%6% Rash6% Fièvre5% Vertiges5%4%  Evénements indésirables (tous grades) survenant chez ≥ 5% des patients dans un des groupes (S48) GS-US /0111 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE. Lancet 2015; 385:

E/C/F/TAFE/C/F/TDF Tous événements indésirables8 (0,9%)13 (1,5%) Evénements indésirables liés au traitement7 (0,8%)11 (1,3%)  Evénements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement  Décès E/C/F/TAFE/C/F/TDF N23 Cause AVC embolique Intoxication alcoolique Arrêt cardiaque Overdose polymédicamenteuse Infarctus du myocarde Lié au traitement00 Sax PE. Lancet 2015; 385: GS-US /0111 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD

E/C/F/TAFE/C/F/TDF Toute20% Elévation des CK7%6% Elévation du LDL-cholestérol (à jeun)5%2% Hypercholestérolémie (à jeun)2%1% Hématurie (quantitative)2% Elévation des ALAT2% Elévation amylase sérique2%3% Neutropénie, < 1000 neutrophiles/  l 2% Elévation des ALAT1%  Anomalies biologique de grade 3 ou 4 chez ≥ 1% des patients dans un des groupes (S48)  Arrêt pour événement rénal  E/C/F/TAF = 0  E/C/F/TDF = 4 : insuffisance rénale= 2, diminution du DFG = 1, néphropathie = 1 GS-US /0111 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE. Lancet 2015; 385:

Modification moyenne (DS) du DFGe (Cockcroft-Gault), ml/min, depuis l’inclusion Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD E/C/F/TAF E/C/F/TDF Sax PE. Lancet 2015; 385: Cockroft-Gault p < 0, CKD-EPI-créatinine Equation p < 0,001 GS-US /0111 Patients avec baisse ≥ 25% du DFGe

Modification des rapports protéinurie quantitative/creatininurie à S48 Inclusion % médian modification à S48* E/C/F/TAFE/C/F/TDFE/C/F/TAFE/C/F/TDF Protéine : créatinine (mg/g) Albumine : créatinine (mg/g) Retinol binding protéine : créatinine (  g/g) Beta2-microglobuline : créatinine (  g/g) * p < 0,001 pour toutes les comparaisons Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD E/C/F/TAFE/C/F/TDF Tubulopathie infraclinique ( > 2 anomalies confirmées)01 (0,1) Créatinine sérique (augmentation ≥ 0,4 mg/dl)00 Hypophosphatémie (diminution ≥ 1 grade)3 (0,3)4 (0,5) Glycosurie euglycémique (augmentation ≥ 1 grade de la glycosurie avec glycémie ≤ 100 mg/dl) 02 (0,2) Protéinurie (augmentation ≥ 2 grade)2 (0,2) Anomalies biologiques rénales à S48, n (%) Sax PE. Lancet 2015; 385: GS-US /0111

Pourcentage moyen (DS) de modification de la DMO vertébrale à S Gain ≥ 3% Modification DMO vertébrale à S48 Gain ou perte < 3% Perte ≥ 3% E/C/F/TAF E/C/F/TDF GS-US /0111 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD E/C/F/TAF E/C/F/TDF ‒ 1,30 p <0,001 ‒ 2, Semaine Sax PE. Lancet 2015; 385:

Gain ≥ 3% Modification DMO de hanche à S48 Gain ou perte < 3% Perte ≥ 3% E/C/F/TAF E/C/F/TDF GS-US /0111 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD ‒ 0,66 p <0,001 ‒ 2, Semaine 0 E/C/F/TAF E/C/F/TDF Sax PE. Lancet 2015; 385: Pourcentage moyen (DS) de modification de la DMO de hanche à S48

Lipides à jeun à S48 Patients initiant un hypolipidémiant entre J0 et S48: 3,6% E/C/F/TAF vs 2,9% E/C/F/TDF (p=0,42) E/C/F/TAF J0 S48 E/C/F/TDF J0 S48 GS-US /0111 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Cholestérol totalLDLHDLTriglycérides Valeurs médianes (mg/dl) p <0,001 p <0,001 p <0,001 p=0,027 p=0, Rapport CT:HDc 3,73,73,73,7 3, Sax PE. Lancet 2015; 385:

 Résumé des résultats à S48 –E/C/F/TAF QD est virologiquement non inférieur à E/C/F/TDF QD –92% des patients traités par E/C/F/TAF obtiennent une suppression virologique à S48 –Taux élevés et similaires de réponse, quels que soient la CV et les CD4 initiaux, le sexe, l’âge, la race –Faible taux d’échec virologique, avec émergence de résistance < 1% dans chaque bras –Réponse CD4 significativement plus élevée avec E/C/F/TAF –Arrêt pour événement indésirable : 0,9 % vs 1,5 % Arrêt pour événement rénal : 0 vs 4 –Fréquence similaire des événements indésirables dans les 2 bras –Pas de cas de tubulopathie proximale –En comparaison à E/C/F/TDF, E/C/F/TAF a montré Une diminution significativement moindre du DFGe Significativement moins de protéinurie, albuminurie, et protéinurie tubulaire Significativement moins d’impact sur la DMO du rachis et de la hanche Une augmentation plus importante des lipides GS-US /0111 Etudes GS-US et GS-US : E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE. Lancet 2015; 385: