* 16/07/96  Syphilis primaire : réponse sérologique au traitement par doxycycline/tétracycline versus benzathine pénicilline ECN 2011 sujet 2 José Labarère *

Mise en garde Proposition de correction (non-officielle) Pas de barème * 16/07/96 Mise en garde Proposition de correction (non-officielle) Pas de barème Autre proposition consultable sur http://www.lca-ecn.info *

1. Pour quelle(s) raison(s) cette étude a été réalisée ? Documenter l’efficacité de la doxycycline / tétracycline sur la réponse sérologique non spécifique par comparaison à la benzathine penicilline dans le traitement de la syphilis primaire …/…

1. Pour quelle(s) raison(s) cette étude a été réalisée ? …/… En effet : Pathologie en recrudescence ? Inconvénients de la benzathine pénicilline IM douloureuse Allergie Avantages de la doxycycline/tétracycline Voie orale Propriétés pharmacologiques/pharmacocinétiques Etudes antérieures d’effectif limité

2. De quel type d’enquête s’agit-il ? Etude épidémiologique / observationnelle étiologique / analytique / comparative de cohorte rétrospective multicentrique (étude pronostique ? → cf question 3)

Une étude de cohorte rétrospective a l’avantage : 3. Pourquoi a-t-on réalisé une étude de cohorte plutôt qu’un essai thérapeutique ? Une étude de cohorte rétrospective a l’avantage : de faciliter le recrutement (à partir d’un registre existant) de ne pas nécessiter de suivi (analyse des dossiers) d’un faible coût Un essai thérapeutique est forcément prospectif : difficultés de recrutement même si essai multicentrique (NB : très peu de patients ont été inclus entre 1990 et 2001) suivi prospectif coût élevé

4. Aurait-il été plus logique de faire l’étude sur les résultats d’un test sérologique spécifique du tréponème ? Argumentez votre réponse. Non Les tests spécifiques (TPHA) servent à confirmer le diagnostic positif de syphilis ne sont pas utilisés pour le suivi sérologique se négativent tardivement (1 an) Le choix d’un test non-spécifique est cohérent avec les études antérieures la pratique clinique (décroissance rapide)

5. Les auteurs ont choisi de ne pas exclure les dossiers des patients dont le statut sérologique VIH n’est pas connu. Quelle en est la raison évoquée ? Pose-t-elle problème et quelle peut en être la conséquence ? La raison évoquée est : La prévalence de l’infection par le VIH est faible en population générale dans la province d’Alberta. …/… NB : le statut VIH est méconnu pour 836 des 863 patients (97%) évalués pour éligibilité : leur exclusion n’aurait pas permis de réaliser l’étude

5. Les auteurs ont choisi de ne pas exclure les dossiers des patients dont le statut sérologique VIH n’est pas connu. Quelle en est la raison évoquée ? Pose-t-elle problème et quelle peut en être la conséquence ? …/… OUI Cela pose problème car : La prévalence de l’infection par VIH est probablement plus élevée chez ces patients atteints de syphilis primaire qu’en population générale.

5. Les auteurs ont choisi de ne pas exclure les dossiers des patients dont le statut sérologique VIH n’est pas connu. Quelle en est la raison évoquée ? Pose-t-elle problème et quelle peut en être la conséquence ? …/… Le statut VIH peut être à l’origine d’un biais de confusion dans la comparaison de la réponse sérologique entre les 2 groupes si : le statut VIH diffère entre les 2 groupes comparés et l’infection par le VIH est associée à la réponse sérologique

6. Cette étude peut-elle être considérée comme une étude visant à tester l’équivalence entre les 2 traitements antibiotiques pénicilline G versus tétracycline ? Si oui, pour quelles raisons ? NON …/…

6. Cette étude peut-elle être considérée comme une étude visant à tester l’équivalence entre les 2 traitements antibiotiques pénicilline G versus tétracycline ? Si oui, pour quelles raisons ? L’équivalence / non-infériorité d’un traitement par rapport à un traitement de référence ne peut être démontrée que par un essai d’équivalence ou de non-infériorité (i.e., définition d’une zone d’équivalence ou de non-infériorité et calcul d’un nombre de sujets nécessaire) Ici l’absence de différence statistiquement significative entre les 2 groupes ne permet pas d’affirmer l’équivalence des traitements (défaut de puissance, risque béta ou de 2ème espèce)

7. Comment analyser les onze échecs thérapeutiques dans le groupe pénicilline ? Défaut d’efficacité Réinfection Erreur de dosage Retard de négativation lié à une co-infection par VIH

8. Quel est le niveau de preuve associé à ce type d’étude ? Faible (niveau de preuve scientifique 4) Etude rétrospective comportant des biais importants (non-randomisée)

9. Quel est le problème majeur posé par la comparaison des deux groupes de traitement ? Les traitements comparés n’ont pas été alloués de manière aléatoire (randomisée). Il est très probable que les 2 groupes comparés diffèrent à l’aune de facteurs pronostiques connus ou méconnus (facteurs de confusion) Le traitement par doxycycline/tétracycline a probablement été prescrit chez les patients avec une contre-indication à la benzathine penicilline. NB : biais de sélection (exclusions) + défaut de puissance

10. En pratique, conseilleriez-vous un traitement par doxycycline en cas de syphilis plutôt qu’un traitement par pénicilline ? Argumentez votre réponse à partir des éléments de l’article. NON La supériorité ou la non-infériorité de la doxycycline n’a pas été démontrée. Etude de faible niveau de preuve scientifique comportant des biais La benzatine pénicilline demeure le traitement de référence de la syphilis primaire (observance certaine en théorie). La doxycycline doit être réservée aux contre-indications au traitement par benzatine pénicilline.

Résumé : Objectifs Comparer l’efficacité de la doxycycline / tétracycline sur la réponse sérologique par comparaison à la benzathine penicilline dans le traitement de la syphilis primaire

Résumé : Méthode Etude épidémiologique/observationnelle étiologique de cohorte rétrospective conduite dans la province d’Alberta Critères d’éligibilité 1er épisode de syphilis primaire Ayant fait l’objet d’une déclaration obligatoire (informatisée) avec 2 tests sérologiques entre 1980 et 2001

Résumé : Méthode Traitements comparés dose unique IM de benzathine pénicilline 14 jours de doxycycline ou tétracycline per os Critère de jugement réponse sérologique au test tréponèmique non-spécifique décroissance par 4 de la sérologie en 6 mois (ou par 8 en 12 mois ou par 16 en 24 mois) recueilli rétrospectivement sur dossier

Résumé : Résultats Des 863 sujets évalués pour éligibilité, 445 ont été inclus se répartissant en : 420 patients traités par benzathine pénicilline 25 patients traités par doxycycline/tétracycline

Résumé : Résultats La proportion de réponse sérologique ne différait pas entre le groupe benzathine pénicilline (97%) et le groupe doxycycline/tétracycline (100%) Le délai médian de réponse sérologique ne différait pas entre le groupe benzathine pénicilline (72 jours, étendue 10 à 603) et le groupe doxycycline/tétracycline (43 jours, étendue 15 à 334) (p = 0.16)

Résumé : Conclusion Cette étude n’a pas permis de mettre en évidence la supériorité ni la non-infériorité d’un traitement oral par doxycycline/tétracycline par rapport à un traitement par injection unique de benzathine pénicilline pour le traitement d’un premier épisode de syphilis primaire. Dans l’attente d’essais randomisés, la doxycycline est réservée aux patients ayant une contre-indication à la benzathine penicilline.