Département de Pharmacologie/Université de Montréal Lire un article scientifique : comprendre les principaux graphiques, tableaux et statistiques Guy Rousseau, Ph. D. Professeur titulaire Département de Pharmacologie/Université de Montréal

Déclaration de conflit d’intérêts J’ai reçu des honoraires de Forest Laboratories Inc pour une conférence dans le cadre du congrès de la Société Québécoise d’hypertension artérielle 2014. J’ai reçu une subvention de Lallemand Health Solutions pour des études sur les probiotiques qui ne seront pas abordées lors de cette présentation. 28 – 30 mai, 2015, Montréal, Québec

Pourquoi faire des études? Déterminer si un traitement est efficace Évaluer une technique Déterminer les paramètres pour estimer une condition Etc.

Modèle Exemple Non-Expérimental Historique Examiner le taux de mortalité avant et après l’avènement d’un nouveau médicament Descriptif Sondage sur le nombre d’heures de sommeil Corrélationnel Relation entre le nombre d’heures de travail et le nombre d’amis Qualitatif Étudier l’impact d’une école spécialisée sur les familles vivant en milieu rural ou urbain Expérimental Quasi-expérimental Examiner la différence entre des patients diabétiques et non-diabétiques dans le suivi d’un programme de perte de poids Différence entre 3 traitements

Méta-analyse Une méta-analyse est une démarche statistique qui combine les résultats de plusieurs études indépendantes traitant d’un problème donné.

Risque relatif RR: mesure le risque de survenue d'un événement dans un groupe par rapport à l’autre

Revue systématique L'objectif d'une revue systématique est d'évaluer les effets d’une intervention (souvent thérapeutique, parfois diagnostique), en faisant la synthèse critique de toutes les études répondant à la question. Elle commence par une recherche exhaustive de toutes les études (publiées et non publiées) répondant à une question précise, puis fait l’évaluation critique de la qualité méthodologique des études retenues. Elle en fait ensuite la synthèse des résultats. Si les études sont assez homogènes, une analyse quantitative peut être réalisée à partir des données, il s'agit d'une méta-analyse. http://tutoriel.fr.cochrane.org/fr/revue-systématique

Exemples de plans expérimentaux Deux bras parallèles, placebo et traitement actif Évaluation par-dessus (« on top », « add-on ») Essai croisé Non-infériorité

Exemples de plan expérimental Les groupes parallèles schéma le plus répandu patients répartis aléatoirement en deux ou plusieurs groupes (« bras ») Les groupes croisés (cross-over) (mesures répétées) sujets sont répartis aléatoirement en plusieurs «séquences» de traitements chaque traitement étant généralement séparé du traitement suivant par un intervalle libre
(wash out)


Sujet pris comme son propre témoin (2) Nécessité d’un tirage au sort sur l’ordre d’administration des produits Contraintes / problèmes stabilité de la maladie périodes thérapeutiques brèves période de lavage (“wash-out”) effet résiduel toujours possible effet “ordre des traitements” effet d’apprentissage du patient lors de la 1re période observation plus prolongée des patients donc possibilité des perdus de vue augmentée

Essai de non-infériorité Utilisé lorsqu’il n’est pas éthique de faire une étude sans traitement (ex: cancer) Biais mesure peu précise des résultats mauvaise observance inclusion à tort de patients peu sensibles au traitement

Choix du groupe contrôle: placebo ? Méthodologie Placebo indiqué car comparaison à un autre groupe nécessaire On utilise souvent le véhicule dans lequel le produit à tester est dissout. Éthique aucun autre traitement validé disponible traitement validé mais d’efficacité inconstante traitement validé: pas de placebo ou en plus

Essai monocentrique/multicentrique Les essais multicentriques doivent être privilégiés Avantages:
- Plus facile de recruter un grand nombre de sujets - Une extrapolation de résultats plus facile (idéalement doit être international) Désavantages: Plus lourds à mettre en place, problèmes de planification

Protocole de recherche Objectifs de l’étude Définition de la maladie Choix des malades Définition des traitements La randomisation Les méthodes aveugles Les critères de mesure de l’efficacité Le nombre de sujets nécessaires La surveillance de l’essai L’analyse des résultats

L’essai clinique comme moyen d’évaluation des stratégies thérapeutiques Principes de l’essai clinique contrôlé Hypothèse Randomisation en (2 ou plus) groupes comparables Protocole Résultats Interprétation

Hypothèses Le test statistique cherche à départager deux hypothèses, l’une appelée hypothèse nulle (H0) et l’autre hypothèse alternative (H1 ou HR) L’hypothèse nulle correspond à l’absence d’effet du traitement étudié L’hypothèse alternative est l’hypothèse que l’on cherche à “prouver” Cucherat 2013

Hypothèses Établir nos hypothèses de recherche et nulle Ex: HR: Le traitement diminuera la pression artérielle H0: Le traitement n’aura aucun effet sur la pression HR: Le traitement allongera le temps avant la survenue d’un événement comparativement à un placebo H0: Le traitement n’aura aucun effet sur la survenue d’un événement HR: Il existe une relation entre deux variables H0: Il n’existe aucune relation entre les deux variables

Hypothèses Il existe deux risques d’erreur attachés au choix de H1 ou de H0 Il est ainsi possible d’accepter H1 alors que H0 est vraie (résultat faux positif) α = Pr (accepter H1 si H0 est vraie)  ou d’accepter H0 alors que H1 est vraie (résultat faux négatif)         β = Pr (accepter H0 si H1 est vraie)     Cucherat 2013

Définir clairement vos groupes Avant de débuter à recueillir des données, établissez vos groupes. Avez-vous besoin de 2 groupes ou plus pour répondre à votre hypothèse de recherche? Prenez-vous la même variable plusieurs fois à un individu ou prenez-vous différents individus? Mesures répétées ou groupe parallèle

Le tirage au sort ou randomisation But donner au patient une chance égale de recevoir le traitement de référence ou le produit à tester constituer des groupes similaires Indispensable pour dire que la différence observée peut être attribuée au traitement Confère aux essais cliniques leur valeur scientifique

Qu’est-ce qu’un BIAIS Un biais désigne toute différence systématique entre les groupes que l’on compare hormis le traitement que l’on étudie Le biais est indépendant de la précision de la mesure (ces erreurs de précision sont aléatoires) Les biais prennent en défaut les tests statistiques et sont donc dangereux (modification de la pratique médicale) La protection contre les biais est l’objectif principal de la méthodologie de la recherche clinique Bons Méchants

Biais de confusion (méprise) (études d’observation) Amélioration suite à la prise d’un médicament peut être due à diverses influences = facteurs de confusion Évolution naturelle de la maladie: guérison ou rémission Effet placebo Dérive des appareils de mesure Modifications dans l’environnement ou le mode de vie des patients Automédication Comment les prendre en compte ? comparer deux groupes de malades = essai contrôlé

Biais de sélection Les groupes ne sont pas comparables à l’entrée dans l’étude Déséquilibre des facteurs de confusion au départ = attribution des traitements par tirage au sort Les groupes comparables au départ, ne le restent pas au cours de l’étude Déviations au protocole, traitements concomitants, automédication = nécessité du double aveugle Les groupes ne sont plus comparables au moment de l’analyse Perte de patients entre randomisation et analyse = perdus de vue (biais d’attrition) Analyse en intention de traiter évite ce biais

Biais de mesure Toute influence extérieure sur la mesure Subjectivité de la personne mesurant le résultat Subjectivité du patient lui-même Le double insu permet de répartir de façon égale la subjectivité du jugement sur les groupes

Variables à mesurer Quantité qui varie s'appelle une variable Choisir les variables que l’on veut étudier: Agrégation plaquettaire; pression artérielle, Température, temps d’hospitalisation, poids, Cytokines, cholestérol, tumeur, etc…

Description des données: moyenne Moyenne arithmétique Médiane (valeur qui se retrouve au milieu)

Description des données: les écarts Variance (somme des écarts au carré)/n-1 Écart-type (déviation standard) racine de la variance Variation intra-sujets (plusieurs valeurs d’un même individu) Variation inter-sujets (variation à l’intérieur d’un groupe)

Écart-type En anglais: Standard deviation (SD) Représente la distance moyenne de la moyenne. Plus l’écart-type est grand plus la distance entre chaque point et la moyenne est grande.

Variation dans les études Facteurs connus Erreurs dans les mesures Facteurs inconnus Réduire l’impact de la variation le plus possible (augmente la précision de notre estimation)

Sources de variation Environnement (T°, humidité, saison, pression atmosphérique, bruit, odeurs, etc.) Personnes (expérimentateur, chirurgien, technicien, etc.) Expérience (injections, dose, l'échantillonnage des tissus, calibration des instruments, etc.)

Tests statistiques Variance expliquée par le modèle (effet) Variance qui n’est pas expliquée par le modèle (erreur)

Significativité La différence entre les groupes est due à une influence systématique et non à la chance. Il faut contrôler le plus possible de variables (facteurs) externes pour éviter d’avoir des influences du hasard. Si on était parfait, on pourrait dire à 100% qu’il n’existe une différence entre les groupes

Significativité Pourquoi nous ne sommes pas certains? On fait des tests sur des échantillons et non sur une population globale Facteurs non contrôlés Hasard Sexe, l’âge, la condition physique, la génétique, etc.. Donc comme nous estimons, il y a une chance que l’on se trompe...

Significativité Pour savoir si c’est statistiquement significatif, nous utilisons des tests qui nous donnent des valeurs F, t, q, Z, etc. Plus la différence entre les groupes est grande, plus la valeur calculée sera grande. Si notre intervention n’a pas d’effet, la différence sera petite. Mais qu’est-ce qui distingue une petite différence d’une grande différence?

Significativité Les statisticiens assument qu’il n’y a pas de différence entre les groupes (H0). Ils refont le test plusieurs fois en utilisant les données pour voir si cette différence est toujours petite. Évidemment, il arrive que dû au hasard, cette différence entre les groupes soit plus importante, même si l’intervention n’a pas d’effet dans la réalité. Toutefois si la possibilité de voir une grosse différence entre les groupes est plus faible que 5%, on accepte l’hypothèse nulle.

Significativité Ex: Vous prenez la pression artérielle d’un échantillon de la ville de Montréal. La valeur moyenne est de 125 mm Hg. La moyenne de la pression de la population Canadienne est de 120 mm Hg H0: La valeur de 125 mm Hg tombe dans les valeurs de 95% de la population canadienne HR: La valeur de 125 mm Hg tombe à l’extérieur de 95% des valeurs de la population canadienne

Significativité Le programme va calculer une valeur de p en tenant compte de la taille de l’échantillon, de la variation des mesures et du fait que vous voulez avoir 95% de certitude. La valeur de p va vous donner les chances que la pression moyenne de Montréal tombe dans une étendue comprenant 95% de la population du Canada. Si la valeur de p est inférieure à 0.05, vous travaillez probablement avec 2 populations différentes.

Significativité L’IC de la pression de Montréal ne recoupe pas la moyenne de la pression du Canada. Effet significatif Pression Canada Pression Montréal Moyenne ± 95% IC Moyenne ± 95% IC 120 mm Hg 125 mm Hg

Significativité L’IC de la pression de Montréal recoupe la moyenne de la pression du Canada. Pas d’effet Pression Canada Pression Montréal Moyenne ± 95% IC Moyenne ± 95% IC 120 mm Hg 125 mm Hg

Significativité On retrouve souvent dans les articles p < 0.05 Si la valeur-p est inférieure à ce seuil, on rejette l'hypothèse nulle en faveur de l’hypothèse de recherche, et le résultat du test est déclaré « statistiquement significatif ». Dans le cas contraire, si la valeur-p est supérieure au seuil, on ne rejette pas l’hypothèse nulle, et on ne peut rien conclure quant aux hypothèses formulées

Critère(s) primaire(s) Critère primaire / principal doit être pertinent et fréquent pour la mise en évidence d’un effet Il sert à calculer le nombre de patients nécessaires

Critères secondaires Pour documenter des bénéfices secondaires du traitement des composantes du critère primaire (composite) des effets biologiques des effets mécanistiques (mortalité…)

Critère composite Critère qui prend en considération simultanément plusieurs événements cliniques Un patient présente le critère composite à partir du moment où il est victime de l’un des deux événements ex. “événements coronariens mortels ou non mortels” = décès d’origine coronarienne et infarctus

Critère composite (2) Intérêts Difficultés d’interprétation Regrouper des équivalents du même phénomène clinique Mesurer la balance bénéfices / risques Sensibiliser à la recherche d’un effet (moins de sujets nécessaires) Difficultés d’interprétation Quand l’effet du traitement n’est pas uniforme sur toutes les composantes Pas une démonstration de l’efficacité sur le critère clinique pertinent

Combien de sujets ? Préalable indispensable à la réalisation de tout essai thérapeutique Dépend de 4 paramètres: La taille de la différence La variabilité de la réponse au traitement Le risque de première espèce La puissance du test de comparaison Collaboration clinicien / statisticien Majorer le nombre calculé (abandons)

La taille de la différence (1) Différence cliniquement intéressante que l’on souhaite mettre en évidence entre les effets des deux traitements Plus on choisit cette différence faible, plus il faudra de patients

La variabilité de la réponse au traitement (2) Variance du critère de jugement dans la population Plus la variabilité de cette réponse est importante, donc plus important est le bruit de fond, et plus il faudra inclure de sujets

Le risque de première espèce (3) Appelé erreur statistique a Risque de conclure à une différence entre les deux traitements alors que cette différence n’existe pas Fixé généralement à 5% Plus il est faible, plus il faudra de sujets

La puissance du test de comparaison (4) Probabilité d’estimer une différence entre les effets de deux traitements si cette différence existe vraiment Puissance = 1-b (b est le risque de 2e espèce) Fixée généralement à 80 ou 90% Plus l’effet du traitement est faible, plus il faut de la puissance pour le mettre en évidence Plus le nombre de patients est important, plus l’essai est puissant

Les analyses intermédiaires Toute analyse effectuée avant que le critère de jugement n’ait été recueilli pour l’ensemble des sujets que l’on désirait inclure dans l’essai Intérêts détecter au plus tôt le bénéfice du traitement détecter au plus tôt un éventuel effet délétère arrêter une étude qui ne pourrait pas aboutir (arrêt pour futilité)

Les analyses intermédiaires (2) Prévues dans le protocole: nombre, périodicité La réalisation et la multiplication d’analyses intermédiaires posent 2 types de problèmes de créer des “fausses impressions” le risque de conduire à tort à une différence d’efficacité augmente considérablement Les planifier conduit à augmenter le nombre de sujets nécessaires Comité de surveillance indépendant

L’analyse d’un essai Quand tous les patients sont inclus Décrire les résultats obtenus dans les groupes de traitement, les comparer, les interpréter Décrire les écarts au protocole (qualité, acceptabilité) sujets perdus de vue sujets inclus à tort sujets qui ont interrompu ou modifié leur traitement

L’analyse par sous-groupe Pose le problème de la multiplicité des tests statistiques Plus on fait de tests et plus les chances de trouver un résultat significatif augmentent Il existe des méthodes d’ajustement Bonferroni: divise le risque d’erreur a de 5% par k tests réalisés – donc significatif si p < a/k Dépend s’il existe une différence ou pas sur le critère de jugement principal

Qualité d’un essai clinique Repose sur la présence ou pas d’une randomisation d’un double aveugle de la description des perdus de vue ou arrêt de traitement en cours d’études de la manière dont ces éléments ont été réalisés

PRÉSENTATION DES RÉSULTATS STATISTIQUES: 10 FAÇONS DE TRICHER ! Abandonnez les plans originaux pour l’analyse et adaptez votre rapport en fonction Si différences entre les groupes favorisant le médicament à l’étude, n’en tenez pas compte Ne testez pas si distribution normale car vous devriez utiliser des tests non paramétriques Ne tenez pas compte des retraits ni du défaut de répondre dans votre analyse Comparez des données incomparables pour trouver un coefficient de corrélation significatif Greenhalgh Oxford 2006

PRÉSENTATION DES RÉSULTATS STATISTIQUES: 10 FAÇONS DE TRICHER ! (2) 6. Ne tenez pas compte des observations aberrantes si cela favorise votre hypothèse 7. Omettez les résultats non significatifs 8. Effectuez une analyse provisoire et modifiez la durée prévue de l’étude si ça vous donne des résultats significatifs 9. Effectuez des analyses de sous-groupes pour rechercher des p < 0,05 même si pas pertinent 10. Si aucun résultat significatif, continuez les analyses statistiques jusqu’à en trouver une Greenhalgh Oxford 2006

Merci!