Dr Laurent MELY CRCM mixte du Var Evolution des pratiques et perspectives : stratégies ATB, ATBrésistance et émergence de nouveaux pathogènes : l’expérience d’un centre Adulte Dr Laurent MELY CRCM mixte du Var

Nouveaux pathogènes : S. maltophilia A. xylosoxidans Ralstonia Pandoraea Inquilinus

Facteurs favorisant l’apparition de nouveaux pathogènes Etude UK adultes 1985/2005 : Pyo stable, Bc, Hi, Af ; faible S malto et MRSA. J Cyst Fibros Dec 2009 Meilleure identification Pression de sélection des ATB Transmission « nosocomiale » et/ou inter patients

Les pathogènes émergents sont-ils correctement identifiés Les pathogènes émergents sont-ils correctement identifiés? J Clin Microbiol 2009 Low rates of Pseudomonas aeruginosa misidentification in isolates from CF patients. Australie 17 labos, 561CF/757CBC/2267Pyo Identification phénotypique (dont se coli) complétée par 3 techniques d’identification moléculaire Pyo OK 98%; aucune erreur pour Bc complex 3 erreurs les plus fréquentes : Ax 40%, Sm 28%, Inquilinus 8% EuroCareCF quality assesment of diagnostic microbiology of CF isolates 2 études contrôle/qualité 2007 et 2008 avec 9 isolats bactériens pour 31/37 labos de 18/21 pays Pyo et Sa OK; B cenocepacia et vietnamensis seulement 26 et 27% des labos et émergents (Ax, Inquilinus, Pandoreae) non détectés ou mal classés par la majorité!

Pourquoi faut-il identifier correctement ces nouveaux pathogènes? Meilleure connaissance de l’évolution de l’épidémiologie bactérienne et de leur pathogénicité L’ATBgramme seul ne suffit pas toujours et son interprétation « dépend de l’identification »  TRT « agressif » au stade initial avant le passage à la chronicité Ségrégation des patients (classe 4)

Pression de sélection des ATB : l’azithromycine Après 3 ans de TRT par Azithro, la majorité de Sa sont résistants aux macrolides. N. Dufeu , P. Foucaud 17èmes Journées Solvay 2009 (efficacité  de la pristinamycine?) Réticences de certains p/r aux mycobactéries atypiques? Corrélation possible avec l’ du nombre de colonisations à A. fumigatus.

Sans évènement aspergillaire FACTEURS DE RISQUE D’EVENEMENTS ASPERGILLAIRES CHEZ L’ENFANT ATTEINT DE MUCOVISCIDOSE V. Jubina, N. Stremler-Lebela, S. Ranqueb, J. Sarlesa, JC. Dubusa CRCM Pédiatriquea, Service de Parasitologie-Mycologieb . CHU TIMONE ENFANTS. Marseille Traitements Colonisation ABPA Sans évènement aspergillaire Dose cumulée de corticoïdes inhalés (g) 1,4 [1.0] 1,4 [1,3] 1,1 [1,2] RhDNAse (Pulmozyme®) (%) Durée cumulée (mois) 77,8 (p=0,04*2) 36 [38,9] 100 (p=0,009*1) 47,3 [43] 45,2 16 [31,3] Tobramycine (%) 44,4 37,5 38,7 Colimycine (%) 38,9 24,2 Azithromycine (Zithromax®) (%) 66,7 (p =0,001*2) OR=8,2 [2,1-31,1];p = 0,002 10,4 [13,0] 37,5 (p =0,71) 7 [11,6] 22,6 4,8 [13,2] Nb de cures d’antibiothérapie p.o 5 ans 10,2 [0,5] 16 [4,2] 10,0 [5,8]

Pression de sélection des ATB : Colimycine et pyocyanique Recommandations 2009 du comité de l’ATBgramme de la Société Française de Microbiologie (http://www/sfm/asso.fr): charge du disque 50mg/concentration critique 2mg/l/pas de diamètre critique : « en raison de l’absence de corrélation CMI/diamètre, il y a lieu de déterminer la CMI de la colistine en cas d’utilisation thérapeutique. » Protocole danois : pas de résistance à la coli sur 15 ans /99 patients/intermittents/613 TRTs coli neb cipro PO /médiane de 7 ans (Hansen J Cystic Fibros 2008) mais « spread of colistin resistant non mucoid Pa among chronically infected danish CFpatients » (Johansen, J Cystic Fibros 2008) Pyo résistant à la Coli 4%, Brest 2009 CRCM mixte du var 3 à 4 % soit 9 patients sur plusieurs années

Résistance à la COLISTINE (Nantes) Caillons Jocelyne , Bactériologiste , CHU Nantes Carrère Jacqueline , Bactériologiste , Hôpital R Sabran Giens HCL Corvol Harriet , Pédiatre , APHP Paris Cracowski Claire , Pneumologue , CHU Grenoble

Evolution de la résistance du Pyo aux autres ATB dans notre centre entre 1997 et 2008, quelles hypothèses? Ticarcilline 71% 61%  Tazocilline 51% 35% Ceftazidime 55% 52%  Imipenem 46%  Amikacine 65% 44% Tobramycine 24% 30% Ciprofloxacine 40% 42%

Evolution des résistances et connaissances pharmacocinétiques Aminosides en DUJ et b lactamines en continu (ceftazidime et tazocilline) ATB nébulisés : données encore trop rares Coli IV ? (dosage/équipe de Pr W. COUET) Spécificités pharmacologiques propres à la mucoviscidose : pas encore de données sur les nouveaux ATB, en particulier IV: Tigécycline, Doripenem…

Pharmacocinétique (dans le sputum) de tobramycine nébulisée

Pharmacocinétique (dans le sang) de Colimycine nébulisée

Nouveaux pathogènes : S. maltophilia A. xylosoxidans Ralstonia Pandoraea Inquilinus

Evolution du nombre d’Achromobacter xylosoxidans dans notre centre Année Nb total de patients Nb de porteurs % 2000 270 10 3.7 2001 246 8 3.3 2002 260 18 6.9 2003 264 22 8.3 2004 287 24 8.4 2005 258 9.3 2006 244 26 10.7 2007 250 25 2008 238 20

Achromobacter xylosoxidans Achromobacter xylosoxidans in CF: prevalence and clinical relevance. De Baets, J Cyst Fibros 2007 DNA/17,9%+ dont 5,3% colonisés + âgés, lesions pulmon évoluées, EFR, cures IV mais pas de déclin +rapide Achromobacter xylosoxidans respiratory tract infections in CFpatients. Raso, APMIS 2008 42 isolats/4ans/22 patients Analyse génotypique : 11non typables et 31 avec 8 paternspour certains évoquant infection acquise avec autres patients ou source commune MDR/Imipenem et tazo + svt actifs/EFR et IMC stables

In Vitro Activity of Meropenem, Colistin and Tigecycline against Achromobacter xylosoxidans Isolated from CF Patients J. Caillon1,4, V. Le Mabecque1, J.Carrere2, M.P. Pelletier3, E.Batard1, C. Jacqueline1 But de l’étude : déterminer l’activité in vitro du méropénème (MEM), de la colistine (CS) et de la tigécycline (TGC) sur des souches d’ A. xylosoxidans isolées chez les patients atteints de mucoviscidose Matériel et méthodes : 50 souches A. xylosoxidans non redondantes - 3 CRCM * Nantes * Roscoff * Giens. - 3 antibiotiques : méropénème, tigéclycine et colistine - Détermination des CMI en milieu gélosé Résultats : Les souches ont été classées en 2 groupes : - 27 souches sensibles à la ticarcilline (54 %) : Phénotype sensible : Toutes les souches sont sensibles à l’imipénème mais seulement 51.8% sont sensibles à la colistine - 23 souches résistantes à la ticarcilline (46%) : Phénotype résistant 60.8% des souches sont sensibles à l’imipénème et seulement 4.3% sensibles à la colistine

In Vitro Activity of Meropenem, Colistin and Tigecycline against Achromobacter xylosoxidans Isolated from CF Patients 52% des souches d’ A. xylosoxidans étaient résistantes au méropénème (MIC  4 mg/L). Lorsque les souches sont résistantes à l’imipénème, toutes les souches sont résistantes au méropénème. Sur les souches sensibles à l’ imipénème, 34% étaient intermédiaires ou résistantes au méropénème. 78% étaient résistantes à la colistine (MIC  4 mg/L) 98% étaient sensibles à la tigécycline (MIC  4 mg/L).

Historique de Inquilinus limosus J Clin Microbiol. 2002 Characterization of unusual bacteria isolated from respiratory secretions of cystic fibrosis patients and description of Inquilinus limosus gen. nov., sp. nov.8 cas/USA Emerg Infect Dis. 2005 Inquilinus limosus in patients with cystic fibrosis, Germany.2 cas J Clin Microbiol. 2005 Clinical and microbiological features of Inquilinus sp. isolates from five patients with cystic fibrosis.France Br J Biomed Sci. 2007 Inquilinus limosus isolated from a cystic fibrosis patient: first UK report. Emerg Infect Dis. 2008 Inquilinus limosus and cystic fibrosis.France Pediatr Pulmonol. 2009 Mucoid Inquilinus limosus in a young adult with cystic fibrosis.USA

Historique de Pandoraea Int J Syst Evol Microbiol. 2000. Description of Pandoraea gen. nov. with Pandoraea apista sp. nov., Pandoraea pulmonicola sp. nov., Pandoraea pnomenusa sp. nov., Pandoraea sputorum sp. nov. and Pandoraea norimbergensis comb. nov. J Clin Microbiol. 2003.Use of amplified ribosomal DNA restriction analysis for identification of Ralstonia and Pandoraea species: interest in determination of the respiratory bacterial flora in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2003.Epidemic spread of Pandoraea apista, a new pathogen causing severe lung disease in cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol. 2006. Chronic colonization with Pandoraea apista in cystic fibrosis patients determined by repetitive-element-sequence PCR. J Clin Microbiol. 2008. Misidentification of Pandoraea sputorum isolated from sputum of a patient with cystic fibrosis and review of Pandoraea species infections in transplant patients. J Med Microbiol. 2008. Evaluation of in vitro virulence characteristics of the genus Pandoraea in lung epithelial cells.

Pandoraea : notre expérience actuelle 1er patient : « erreur » initiale d’identification avec un Ax Confirmation par le centre de référence des Bc ATBgramme : association C3G/Rifadine/Tigecycline? Apparition d’autres cas, les analyses en champ pulsé confirment la similitude des isolats Isolement classe 4

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