Service de Néphrologie Hôpital Européen Georges Pompidou PHYSIOLOGIE RÉNALE Dr Nicolas Pallet Service de Néphrologie Hôpital Européen Georges Pompidou npallet@yahoo.fr

PHYSIOLOGIE RÉNALE Organes rétropéritonéaux et paravertébraux 150 g Longueur: 11-12 cm Largeur: 6 cm Épaisseur: 3 cm

PHYSIOLOGIE RÉNALE Structure: Zone externe: le cortex Zone interne: la médulla Médulla externe Médulla interne

PHYSIOLOGIE RÉNALE Structure: unités fonctionnelles: les NÉPHRONS 2 millions environ 2 populations néphroniques: Glomérules qui filtre l’eau plasmatique Tubules qui assurent la réabsorption et la sécrétion de molécules

PHYSIOLOGIE RÉNALE

G P D Cortex C Médulla H

PHYSIOLOGIE RÉNALE Fonctions des néphrons Filtration glomérulaire de l’eau plasmatique et substances dissoutes des capillaires glomérulaires vers la lumière tubulaire; Réabsorption tubulaire du liquide tubulaire vers la lumière des capillaires péri tubulaires; Sécrétion tubulaire de l’eau plasmatique et des substances dissoutes des capillaires péri tubulaires vers la lumière tubulaire

Capillaire glomérulaire Filtration Réabsorption Sécrétion Capillaire péri tubulaire

Fonction Fonctions des reins: Stabilité des liquides corporels: maintenir constants Le volume La tonicité La composition

Fonction Epuration sélective: Déchets azotés: Urée Créatinine Acide Urique Chlorure d’ammonium Métabolites hormonaux Métabolites vitaminiques Médicaments Additifs alimentaires

Fonction Régulation de l’homéostasie hydrique et électrolytique Eau Sodium/potassium/chlore Calcium/phosphore/magnésium Équilibre acide/base

Fonction Régulation de l’homéostasie hydrique et électrolytique Grande variabilité du volume et de la composition des urines en cas de changement des apports et/ ou des pertes extra-rénales

Fonction Régulation de l’homéostasie hydrique et électrolytique Diurèse: 0,5 -12 l/24 h Sodium: 0 - 1000 mmol/24 h Osmolalité: 50 - 1200 mOsm/kg pH: 4,4- 8

Fonction Fonction endocrine Régulation de la pression artérielle Angiotensine II (rénine) Calcitriol = 1,25 (OH)2 cholécalcéfirol (1hydroxylase) Érythropoïétine Régulation de la pression artérielle Rapide: système rénine angiotensine Lente: régulation de la volémie

Circulation rénale 2-Circulation rénale: Débit sanguin rénal: 20 % du débit cardiaque =1000 à 1200 ml/min = 4ml/min/g de tissu Consommation rénale d’oxygène 8 % de la totalité de la consommation au repos Faible désaturation artério-veineuse rénale Consommation la plus élevée:réabsorption tubulaire du sodium (1mmol d’O2 pour 30 mmol de Na+)

Circulation rénale Particularités: Réseau artério-artériel glomérulaire Réseau artério-veineux péri tubulaire Trois micro-circulations différentes: Glomérulaire Post-glomérulaire corticale Post-glomérulaire médullaire

Circulation rénale Vasoconstriction Vasodilatation Angiotensine II ADH Endothélines Noradrénaline Adrénaline Vasodilatation Acétylcholine Bradykinines Dopamine NO Prostaglandines

Circulation rénale Diminution pathologiques du DRS et du DFG Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Diminution des prostaglandines vasodilatatrices Action plus importante des substances vasoconstrictives Diminution du DSR et du DFG (insuffisance rénale fonctionnelle)

Débit de filtration glomérulaire Coefficient de filtration élevé Surface glomérulaire étendue Faible résistance aux déplacements de liquide à travers les parois glomérulaires qui s’explique par le fait que endothélium des artérioles glomérulaires est fenêtrés Le liquide (ultrafiltrat) qui pénètre dans l’espace de Bowman a la même composition que le plasma moins les protéines et les acides gras Penser aux substances liées aux protéines plasmatique cf Ca

DÉBIT DE FILTRATION GLOMÉRULAIRE :DFG

Débit de filtration glomérulaire Capillaire glomérulaire Filtration Réabsorption Sécrétion Capillaire péri tubulaire

Débit de filtration glomérulaire Régulation: Pressions et résistances: Pression hydrostatique du sang dans les capillaires glomérulaires élevée: 50 mm Hg Pression oncotique des protéines <pression hydrostatique Pression hydrostatique dans les capillaires péritubulaires basse (10 mm Hg) mais > à la pression oncotique des protéines

Débit de filtration glomérulaire Régulation du DFG Influences neuro-hormonales Vasoconstriction: Angiotensine II:rôle majeur;les médicaments qui inactivent l’action du SRA et ou de l’angiotensine II diminue le DFG Vasodilatation: Prostaglandines:production glomérulaire stimulée par l’angiotensine II et la noradrénaline;diminution du tonus artériolaire d’ou maintient du DFG;apparition d’une insuffisance rénale aiguë en cas de prise d’AINS

Débit de filtration glomérulaire Mesure du taux du DFG: Caractéristiques des substances employées: Non liée aux protéines plasmatiques et filtration intégrale Ni réabsorbée ni sécrétée par les tubules rénaux Ni métabolisée ni synthétisée par les cellules tubulaires Ne modifie pas la filtration glomérulaire Non toxique

Débit de filtration glomérulaire Mesure du DFG: Méthodes des clairances: Cs = U x V P

Débit de filtration glomérulaire Mesure du taux du DFG Les substances Créatinine endogène Inuline Substances marquées (pas de recueil d’urines) DTPA marqué au technétium99 EDTA marqué au chrome51 Iodothalamate marqué à l’iode 125

Débit de filtration glomérulaire Mesure du DFG Valeurs Ccreat = 75 - 150 ml/min/1,73m2 Cin = 120ml/min/1,73m2

Echanges tubulaires Réabsorption tubulaire Lumière tubulaire Cellule tubulaire péritubulaire

Echanges tubulaires Voies de transport Transcellulaire:transport actif ATP Primaire:4 ATPases Na-K-ATPase Ca-ATPase H-ATPase H-K-ATPase Secondaire:sodium /acides aminés,sodium / glucose, hydrogène

Echanges tubulaires Voies de transport: Para-cellulaire:transport passif,diffusion Simple: oxygène ,dioxyde de carbone, l’ammoniac et urée Facilitée: déplacement nécessitant une protéine de transport membranaire, un canal ou un transporteur. mécanisme saturable: glucose, bicarbonates,

Echanges tubulaires Voies de transport: Endocytose:pour les macromolécules. Certaines devant se lier à des transporteurs transmembranaires spécifiques

Echanges tubulaires Substance Filtrés Excrétés Réabsorbés Eau 180 1,5 (<1%) 178,5 (>99%) Sodium 25 000 150 (<1%) 24 850 (>99%) Chlore 19 000 18 850(>99%) Bicarbonate 4 500 4 500 (100%) Potassium 700 100 (14%) 600 (86%) Glucose 900 900 (100%)

Echanges tubulaires Réabsorption tubulaire Tubule proximal: réabsorption de 60 à 70 % de l’eau filtrée,du sodium,du chlore,du potassium,du bicarbonate Réabsorption des 2/3 du calcium et des phosphates filtrés :action de l’hormone parathyroïdienne qui facilite la réabsorption du calcium mais inhibe partiellement celle des phosphates réabsorption pratiquement totale du glucose,des acides aminés et des protéines Réabsorption pratiquement totale de l’urate et des autres anions organiques

Echanges tubulaires Réabsorption tubulaire Anse de Henlé Branche fine descendante:eau Branche ascendante: 25% des quantités filtrés de sodium ,potassium,de chlore,de bicarbonate et de calcium 60% du magnésium et de l’urée

Echanges tubulaires Réabsorption tubulaire Tubule distal Eau sous l’influence de l’ADH Sodium sous l’influence de l’aldostérone Chlore Calcium Phosphate Bicarbonate Magnésium

Echanges tubulaires Réabsorption tubulaire Tube collecteur: Eau avec ADH Sodium avec aldostérone Potassium Chlore Bicarbonate urée

Echanges tubulaires Sécrétion tubulaire Cellule rénale Péritubulaire Lumière tubulaire

Echanges tubulaires Sécrétion tubulaire Tubule proximal: Ions H+ Ammoniac ou ammonium Urate Créatinine (chez insuffisant rénal chronique)

Echanges tubulaires Sécrétion tubulaire Anse de Henlé Tubule distal Branche descendante fine:potassium et urée Branche ascendante fine :urée Branche ascendante élargie:H+ Tubule distal Potassium protons

Echanges tubulaires Sécrétion tubulaire Tubule collecteur Cortical: potassium sous l’influence de l’aldostérone Protons Médullaire

Echanges tubulaires 4-Transferts tubulaires diminution de la réabsorption tubulaire de sodium Actions des diurétiques: Tubule proximal (anhydrase carbonique) Acétazolamide Anse de Henlé (cotransporteur Na-k-2Cl) Furosémide Acide éthacrynique Bumétanide

PHYSIOLOGIE RÉNALE 4-Transferts tubulaires diminution de la réabsorption tubulaire de sodium Actions des diurétiques Tubule distal (cotransporteur Na-Cl) Thiazides Tubule collecteur Spironolactone (aldostérone) Triamtérène,amiloride (canal à sodium)

PHYSIOLOGIE RÉNALE thiazides acétazolamide spironolactone amiloride triamtérène furosémide

TOXICOLOGIE RÉNALE

Rein et médicaments Rein = organe sensible à la toxicité des drogues circulantes (25% du DC/ min) Fréquente et probablement sous-estimée: étude prospective en F dans 55 centres pdt 1 an, médicaments responsables de 18,3% des IRA EI rénaux des médicaments souvent multiples, plusieurs mécanismes de toxicité associés Par ex: NTIA immunoallergique avec IRA fonctionnelle Toxicité aigue et/ou chronique

TOXICOLOGIE RÉNALE Médicaments Anticalcineurine (ciclosporine, tacrolimus) Antibiotiques (aminosides, beta lactamines) Anti-inflammatoires non stéroïdiens Lithium Inhibiteurs de mTOR

TOXICOLOGIE RÉNALE Distinction Néphrotoxique Médicament ciblant le rein, et pouvant avoir un effet délétère mais pas toxique Diurétiques Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

TOXICOLOGIE RÉNALE Métaux lourds Cadmium Plomb Arsenic

TOXICOLOGIE RÉNALE Autres Produits de contraste iodés

TOXICOLOGIE RÉNALE Cibles dans le néphron Tubules Glomérules Vaisseaux

TOXICOLOGIE RÉNALE Cibles cellulaires Podocytes Cellules épithéliales tubulaires Cellules endothéliales A chaque médicament/toxique sa cible cellulaire et son cadre syndromique

TOXICOLOGIE RÉNALE Manifestations clinico-biologiques Insuffisance rénale Augmentation de la créatininémie Aigue ou chronique Réversible ou non Protéinurie Hématurie Hypertension artérielle Diabète insipide

TOXICOLOGIE RÉNALE Cinétique Aigu Chronique Dose-dépendant Réversible Irréversible Accumulatif Dose indépendant Immunoallergique

TOXICOLOGIE RÉNALE Mécanismes Toxicité directe Apoptose/nécrose/Stress oxydant Interaction avec l’homéostasie cellulaire Sécretion de médiateurs par les cellules cibles Vasoconstricteurs Cytokines profibrosantes Immunoallergie Toxicité indirecte Rabdomyolyse

Rein et médicaments Mécanismes et topographie des EI rénaux IRF avec hypoperfusion rénale: AINS, IEC, ciclosporine Toxicité tubulaire directe: PdC iodés, aminosides, dextran, chimiothérapies Toxicité tubulaire indirecte: par rhabdomyolyse: fibrates, statines Toxicité tubulo-interstitielle: Lithium NTIA immunoallergique: AINS, β lactamines, diurétiques MAT: ciclosporine

Rein et médicaments Facteurs de risque d’atteinte tubulaire IRF: hypoperfusion rénale altère les capacités métaboliques du rein Age > 60 ans Baisse du DFG Néphropathie préexistante Association plusieurs tmt néphrotoxiques Myélome

Rein et médicaments Mode de présentation IRF: dissociation urée/créat, NaU basse. Prescription d’AINS, IEC, Ara2, diurétiques Arrêt, restauration de la volémie IRA organiques: atteintes tubulaires NTA: EI rénal le + fréquent Risque dose-dpdt +/- fdr associés gravité liée: morbi-mortalité liée à l’IRA, dialyse, séquelles à type d’IRC, décompensation des pathologies sous-jacentes

Rein et médicaments Mode de présentation NTIA immunoallergiques: Substances connues comme allergisantes Signes cliniques évocateurs d’une allergie Signes biologiques: augmentation des IgE, éosinophilie, éosinophylurie, cytolyse hépatique Tmt: arrêt substance incriminée, antiH1 symptomatique, corticoïdes discutés

Rein et médicaments Mode de présentation IRC: Fait suite ou non à une à une toxicité aiguë Peut évoluer même après l’arrêt du médoc incriminé Par ex: Sd polyuro-polydipsique secondaire au Li+ NTIC des analgésiques IRA organiques: atteintes glomérulaires Sd néphrotique avec LGM: AINS, sels d’or GEM: AINS, sels d’or

Rein et médicaments Mode de présentation Lithiase et cristallurie: Médoc responsables 1% lithiases Cristallisation médoc effet métabolique induit (hyperCa sous vit D)‏ Aciclovir et foscarnet Arrêt mol, diurèse abondante, ttmt lithiase sympto Fibrose rétropéritonéale: -Urétéro-hydronéphroses, ttmt longue durée par B-, ergotamine -arrêt mol, ttmt urologique, ttmt fibrose par corticothie ou tamoxifène,

Rein et médicaments Diagnostic d’imputabilité médicamenteuse de l’atteinte rénale Évolution vers l’IRC plus fréquente Évolution favorable Anomalies hémato-immunologiques éosinophilie Pas d’anomalies immunologiques Manif extra-rénales associées: fièvre, arthralgies, rash Pauvreté des SC: pas de manif extrarénales Réapparition des mêmes symptomes après nouvelle administration [c] d’ATB élévées Pas de relation avec la dose Relation directe entre dose et signes Signes en faveur d’une Atteinte médicamenteuse immunoallergique Signes en faveur d’une atteinte médicamenteuse « toxique »

Rein et médicaments Conclusion Nombre restreint de tmt responsables de la majorité des IRA médicamenteuses Pas de tmt spéc actuellement=importance de la prévention Morbimortalité non négligeable Respect et application des règles de prescription et de surveillance des tmts

Néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine

L’ immunosuppression est destinée à: Prévenir le rejet aigu à la phase initiale: Induction Prophylaxie Traiter le rejet aigu: Traitement curatif Prévenir les « rejets » après la phase initiale: Traitement d’entretien

Traitements immunosuppresseurs Stéroïdes (Cortancyl®) Azathioprine (Imurel®) Cyclosporine A (Sandimmun®, Néoral®) Ac. anti-lymphocyte (Thymoglobuline®) Ac. Anti-CD3 (OKT3®) Tacrolimus (Prograf®) Mycophénolate mofétil (Cellcept®) Ac. anti-IL2r (Simulect®, Zénapax®) Sirolimus (Rapamune®)

Structure biochimique de la cyclosporine

Mode d’action

Traitements immunosuppresseurs Inhibiteurs de la calcineurine

Cyclosporine: le « gold standard » 100 CsA 80 European Multicentre Trial Group Lancet, 1983 A un an post-transplantation 72 versus 52% (p<0.001) 60 40 Témoin 20 Temps

Structure du tacrolimus

Estimation cumulée de prévalence selon Kaplan-Meier Nankivell et al, NEJM 2003

Néphrotoxicité des anticalcineurines Néphrotoxicité aiguë ou fonctionnelle Déséquilibre entre les facteurs vasoconstricteurs et vasodilatateurs  une vasoconstriction intrarénale entraînant une ischémie rénale Toxicité généralement réversible Néphrotoxicité chronique ou structurelle Dysfonction rénale irréversible Principales lésions histologiques Atrophie tubulaire Fibrose interstitielle Hyalinose artériolaire

Néphrotoxicité aigue ? Toxicité endothéliale directe Vasoconstriction Lésions tubulo-interstitielles ? Ischémie chronique Nécrose des cellules musculaires lisses Hyalinisation atériolaire Diminution de la lumière du vaisseau

Néphrotoxicité aigue Thromboxanes/Prostaglandines:  Thromboxane B2  Endothéline-1  Tonus sympathique  adrénergique SRA Rôle de la déplétion sodée ARP   Protection par IEC / ARAII Monoxyde d’azote: Rôle incertain CsA  eNOS Vasodilatation Vasoconstriction

Néphrotoxicité aigue tubular vacuolation giant mitochondria acute interstitial edema tubular necrosis normal mitochondria tubular vacuolation giant mitochondria

isometric vacuolation Néphrotoxicité aigue CSA - isometric vacuolation Isometric ER & lysosomes ATN - vacuolation

Néphrotoxicité chronique Lésions toxiques directes sur les cellules tubulaires Vasoconstriction chronique Activation de l’apoptose des cellules tubulaires et interstitielles Sécrétion de facteurs de prolifération fibroblastiques et de facteurs profibrosants (TGF, angiotensine II, PAI-1…) Artériolopathie Fibrose interstitielle Glomérulosclérose

Atrophie tubulaire et fibrose interstitielle

CNI Effects on the Kidney Direct Tubular Effects Necrosis, Apoptosis Autophagy Epithelial to Mesenchymal Transition Direct Arteriolar Effects Endothelial cell death Smooth muscle cell death Ischemia-mediated Effects Reversible Acute tubular necrosis Irreversible Tubular atrophy Reversible Thrombotic microangiopathy IrreversibleArteriolar hyalinosis Reversible Acute renal failure Irreversible Interstitial fibrosis/tubular atrophy

Méthodes de surveillance Fonction rénale Créatinine plasmatique Débit de filtration glomérulaire Protéinurie Histologie rénale Protéomique urinaire ? Expression gène dans le greffon ?  NON spécifique  NON spécifique  NON spécifique

Évolution de la néphrotoxicité des anticalcineurines Synthèse Phase initiale : rapidement après la transplantation Due à une exposition élevée aux anticalcineurines Hyalinose artériolaire modérée, éparse, réversible Phase chronique Doses d’anticalcineurines plus faibles mais exposition prolongée Progression de la hyalinose artériolaire suivie d’un rétrécissement de la lumière des artérioles Glomérulosclérose Fibrose interstitielle

Que faire pour limiter la toxicité des anticalcineurines ? Meilleur monitoring de l’exposition aux anticalcineurines ? Protocole sans anticalcineurine ? Arrêt des anticalcineurines ? Baisse des anticalcineurines ? Conversion aux inhibiteurs de la mTOR ? Conversion au belatacept ?