Dr Vincent BIGE Centre de référence Mucoviscidose de Lyon Journées scientifiques de la Fédération des CRCM Essais thérapeutiques dans la mucoviscidose Critères de jugement et nombre de sujets nécessaires Dr Vincent BIGE Centre de référence Mucoviscidose de Lyon PARIS, le 5 décembre 2008

Introduction Mucoviscidose = maladie rare pédiatrique Nombreux essais en cours et à venir Effectif mobilisable limité : 30 % ? Difficultés pratiques et aspects éthiques du recrutement de patients, encore plus importants en pédiatrie

Introduction (2) En quoi le critère de jugement influence t’il le nombre de sujets à inclure ? Quels design d’étude pourraient potentiellement limiter ce nombre de sujets ? Problématique : développer des essais potentiellement concluants avec un nombre de sujets contraint voire limité

Nombre de sujets dans un essai Dans un essai thérapeutique, il faut disposer d’un critère de jugement dit critère principal de jugement (CPJ) C’est sur lui que se portera la conclusion principale du test statistique Pour que le test soit concluant, il faut une quantité d’information suffisante = le nombre de sujets nécessaires (NSN)

Nombre de sujets dans un essai (2) Le principe de calcul, les formules dépendent de nombreux paramètres méthodologiques de l’étude Prenons le cas simple d’un essai comparatif de supériorité 2 bras parallèles sur un CPJ quantitatif

Calcul du NSN Pour calculer un NSN, schématiquement 4 grandeurs sont à considérer : a risque de 1ère espèce b risque de 2ème espèce D différence à mettre en évidence « sur » CPJ s² variance du CPJ +++

Calcul du NSN Pour calculer un NSN, schématiquement 4 grandeurs sont à considérer : a risque de 1ère espèce b risque de 2ème espèce D différence à mettre en évidence « sur » CPJ s² variance du CPJ +++ statistiques

Calcul du NSN Pour calculer un NSN, schématiquement 4 grandeurs sont à considérer : a risque de 1ère espèce b risque de 2ème espèce D différence à mettre en évidence « sur » CPJ s² variance du CPJ +++ CPJ

Calcul du NSN (2) Le NSN par groupe est proportionnel à la quantité ci-dessous : variabilité différence

Choix du CPJ et NSN Plus le rapport (D/s) est élevé, moins il faudra de sujets Ex : si le DEM25-75 est souvent plus sensible que le VEMS dans les atteintes débutantes, sa variabilité est beaucoup plus importante (environ 1,5 fois plus cf. COREY 2008) Avenir : développer des scores standardisés, reproductibles et sensibles au changement

Design d’étude et NSN Certains schémas d’étude peuvent dans certains cas diminuer le nombre de patients à inclure Le gain en puissance est très variable, parfois difficile à estimer (simulations)

Design d’étude et NSN (2) Les mesures répétées augmentation de la quantité d’information à analyser pertinence de toutes les mesures ? Les mesures répétées d’un même patient sont corrélées entre elles L’analyse statistique peut être assez complexe

Design d’étude et NSN (2) Le cross-over Patient pris comme son propre témoin Pas toujours réalisable L’analyse statistique n’est pas trop complexe Traitement A Traitement B Traitement B Traitement A

Design d’étude et NSN (3) Les essais séquentiels Regroupent différentes méthodologies On réalise des analyses intermédiaires à des moments prédéterminés On peut stopper l’essai si on est significatif (dans un sens ou dans l’autre) Il faut que le recueil du CPJ soit rapide

Design d’étude et NSN (4) Attention dans ce cas ne sait pas à l’avance combien au total de sujets seront inclus Éthiquement intéressant (pas plus de sujets inclus que nécessaire) mais quel gain de puissance ? Les design adaptatifs Prometteurs +++ Encore (très) peu utilisés

Conclusion Discussion clinicien méthodologiste statisticien pour choisir la meilleure méthodologie Réduire la variabilité des CPJ, proposer des design alternatifs à l’essai « classique » sont 2 pistes prometteuses intérêt technique (effectif limité) intérêt éthique