Eholié Serge, Lacombe Karine, Attia Alain Co-infection VIH-VHB Eholié Serge, Lacombe Karine, Attia Alain

Epidémiologie

Prévalence de la co-infection VIH-VHB Sang Sécrétions Lait maternel n (VIH+) = 40.3 millions n (VHB+) = 400 millions  Le sang, les sécrétions en particulier sexuelles et le lait maternel sont les trois vecteurs de contamination communs  au le virus de l’immunodéficience humaine et celui de l’hépatite B chronique. Ces modes de transmission semblables entraînent un nombre de patients co-infectés par le VIH et le VHB  de l’ordre de 2 à 4 millions parmi 400 millions de personnes porteuses de l’antigène HBs (qui définit l’hépatite B chronique) et 40 millions de personnes infectées par le VIH, une prévalence globale qui est donc estimée entre 5 et 10%, et bien plus élevée encore dans certaines régions du Monde comme l’Afrique, où se conjuguent des prévalences élevées du VIH et de l’hépatite B chronique . 140 000 personnes vivant avec le VIH en France, soit 9 800 patients VIH-VHB n(VIH-VHB) = 2 – 4 millions (VIH-VHB) / 40 millions (VIH) UNAIDS 2006 Report on the Global AIDS Epidemic – WHO Report on hepatitis B, 2004

Prévalence Porteurs chroniques de l’Ag HBs  400 millions or more

Fréquence de la coinfection VIH-VHB en Afrique * Mali : 21,5% chez tout PVVIH (DAO S et al., Médecine d’Afrique Noire 2007 - 54 (10):485-88) * Nigéria : 9,7% chez des PVVIH sous ARV (Ejele et al., Niger. J Med. 2004 ; 13 (2):175-9) * Bénin : 11,2% chez des PVVIH sous ARV (cohorte du CTA/ CHU, Cotonou à juin 2007)

Fréquence de la co-infection VIH-VHB en Afrique * Kenya : 53 % chez patients VIH + avec ictère (Otedo et al., East Afr Med J * Tanzanie : 8,8 % chez les donneurs de sang (Matee et al., BMC Public Health 2006) * Malawi: 20.4% VIH/VHB (Nyiremba M, J Infect 2008)

Influence de la voie de transmission Afrique sub-saharienne : P= 10 – 20% transmission verticale transmission horizontale enfance / adolescence par voie parentérale et sexuelle Europe / Etats-Unis : P = 5 – 15% Usagers de drogue IV : 4 – 6% (Kellerman 2003, Konopnicki 2005) Rapports hétérosexuels : 7 – 10% (Konopnicki 2005, Thio 2003) Rapports homosexuels : 9 – 14% (Kellerman 2003, Konopnicki 2005) La prévalence de la co-infection VIH-VHB est donc variable selon l’origine géographique des patients, mais aussi selon la voie de transmission des virus, elle-même très liée au mode de contamination.  En Afrique sub-saharienne où la prévalence estimée de la co-infection VIH-VHB est de l’ordre de 10 à 20% de la population infectée par le VIH, les voies de transmission majoritaire sont la transmission materno-fœtale et la transmission horizontale lors de l’enfance et de l’adolescence (acquisition parentérale ou sexuelle).  En Europe et aux Etats-Unis où l’infection par le VIH ou le VHB est plus tardive, la prévalence de la co-infection est très liée aux pratiques à risque des patients infectés par le VIH : de 4 à 6% chez les usagers de drogue intraveineuse à 9 à 14% chez les homosexuels.

Prévalence Prévalence Occident Afrique VIH (-) VIH (+) Ag HBs (+) < 1% 10% 8-15% Ac anti-HBc (+) < 10% 30% 60-90% HVB chroniques 5-10% 20-30% Ac anti-VHC* 1-5% 20-45% 1-3% Pol S. Gastroenterol Clin Biol 2002 Combe P. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2001 Rouet F. J Med Virol. 2004;74(1):34-40 ; Mphahlele. J Clin Virol. 2006 Jan;35(1):14-20 N’dri Y, Attia A, Eholié S et al. Xe Journées de gastro-entérologie d’Afrique francophone Dakar 2007

Prévalence Prévalence Occident Afrique VIH (-) VIH (+) Ag HBs (+) < 1% 10% 8-15% Ac anti-HBc (+) < 10% 30% 60-90% HVB chroniques 5-10% 20-30% Ac anti-VHC* 1-5% 20-45% 1-3% Pol S. Gastroenterol Clin Biol 2002 Combe P. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2001 Rouet F. J Med Virol. 2004;74(1):34-40 ; Mphahlele. J Clin Virol. 2006 Jan;35(1):14-20 N’dri Y, Attia A, Eholié S et al. Xe Journées de gastro-entérologie d’Afrique francophone Dakar 2007

Prévalence (4) Prévalence Occident Afrique VIH (-) VIH (+) Ag HBs (+) < 1% 10% 8-15% Ac anti-HBc (+) < 10% 30% 60-90% HVB chroniques 5-10% 20-30% Ac anti-VHC* 1-5% 20-45% 1-3% Pol S. Gastroenterol Clin Biol 2002 Combe P. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2001 Rouet F. J Med Virol. 2004;74(1):34-40 ; Mphahlele. J Clin Virol. 2006 Jan;35(1):14-20 N’dri Y, Attia A, Eholié S et al. Xe Journées de gastro-entérologie d’Afrique francophone Dakar 2007 * : Égypte & Cameroun  10%

Définitions-Diagnostic

Définitions-diagnostic - HVB chronique (Ag HBs+ > 6 mois) ● virus sauvage (Ag HBe+ & Ac anti-HBe-) ADN > 20 000 UI/ml, Transa > 2N ● virus mutant pré-C (Ag HBe- & Ac anti-HBe+) (2000 UI/ml si VIH+) - HVC (Ac anti-VHC+) : ARN VHC , Transa > N Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1 Gastroenterol Clin Biol 2002; 26

Définitions-diagnostic - HVB chronique (virus sauvage & mutant pré-C) - HVC chronique (ARN VHC )  Transaminases  (critère +++) Biopsie hépatique (PBH) recommandée :  METAVIR  A2 et/ou F2 EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1 Gastroenterol Clin Biol 2002; 26

Définitions-diagnostic - HVB chronique (virus sauvage & mutant pré-C) - HVC chronique (ARN VHC )  Transaminases  (critère +++) Biopsie hépatique (PBH) recommandée :  METAVIR  A2 et/ou F2 Facultatif : Cirrhose évidente (échographie, …) & HVC_G2-3 EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1 Gastroenterol Clin Biol 2002; 26

Définitions-diagnostic - HVB chronique (virus sauvage & mutant pré-C) - HVC chronique (ARN VHC )  Transaminases  (critère +++) Biopsie hépatique (PBH) recommandée :  METAVIR  A2 et/ou F2 Alternative : marqueurs indirects radiologiques (Fibroscann) ou biologiques (Fibrotest-Actitest, Fibromètre, APRI, ….) EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1 Gastroenterol Clin Biol 2002; 26

Caractéristiques de base Infection B Co-infection VIH-VHB RCI : Dakar 2007. N’dri Y, Attia A, Eholié S et al. Caractéristiques de base Infection B Transaminases - ASAT > 50 UI/l (LSN) - ALAT > 50 UI/l (LSN) 81 / 491 (16.5%) 41 / 491 (8.4%) Ag HBs 66 / 491 (13.4%) Ac anti-HBc 375 / 491 (76.4%) ADN VHB (+) * N = 254 - Ag HBs (+) - Ag HBs (-) & Ac anti-HBc (+) ** 59 / 66 (89.4%) 40 / 188 (21.3%) * : PCR Temps réel (TaqMan Roche), seuil = 6 UI/ml ou 35 copies/ml ** : Dosage chez 188 patients Ac anti-HBc (+) & Ac anti-HBs (-)

Impact de la co-infection VIH-VHB

Interactions VIH-VHB VIH VHB VHB  réplication du VIH in vitro VHB  hépatotoxicité des ARV & MDCTS IOs

De l’hépatite B aigüe aux maladies terminales du foie  espérance de vie +  infections opportunistes  des décès non liés au sida (dont 25% par cause hépatique) (Mocroft, AIDS 2002)  Décès de cause hépatique (Thio, Lancet 2002) Décès de cause hépatique dans l’enquête « Mortalité 2005 » = 2ème cause de décès non lié au sida en France (E. Rosenthal et al) Si l’on aborde maintenant la problématique de la co-infection VIH-VHB en termes de retentissement clinique, de nombreuses études ont montré que depuis la large utilisation dans les pays Occidentaux des multithérapies antirétrovirales à partir de 1996,  la conjonction de l’augmentation de l’espérance de vie et la baisse de l’incidence des maladies opportunistes a entraîné  une augmentation du nombre de décès de cause hépatique et en particulier par hépatite B. Au sein de la cohorte Eurosida par exemple,  25% des décès étaient reliés à une cause hépatique en 2002  et en France en 2005, les décès par cause hépatique représentent la 2ème cause de décès chez les patients infectés par le VIH, ex-aequo avec les cancers non classant sida.  Toujours dans la cohorte Eurosida, le risque de décéder a été estimé plus de 3 fois supérieur chez les patients porteurs d’une co-infection VIH-hépatite, en particulier en cas d’hépatite B active (réplicative) RR (décès si co-infection hépatique) = 3.58 [2.09 – 6.16] (Konopnicki, AIDS 2005) RR(décès si VHB active) = 3.7 [2.4 – 5.9] (D:A:D, Arch Intern Med 2006) Eurosida Cohort

Principales causes de décès chez les PVVIH Weber R, Arch Intern Med 2006

De l’hépatite B chronique aux maladies terminales du foie Hôte (sexe, âge, alcool, Stéatose, etc.) Virus (génomique) Environnement (comorbités associées) En revanche, l’influence du VIH sur l’évolution de la fibrose hépatique, dont la sévérité conditionne le retentissement clinique de la co-infection par le VHB, reste sujet à controverse, en particulier depuis que l’accès aux antirétroviraux puissants a permis une bonne restauration immunitaire chez la majorité des patients traités.  La vitesse de la fibrogenèse est primairement influencée par le type de maladie hépatique et accentuée par différents facteurs qui dépendent de l’hôte et de son environnement, en particulier en cas de comorbidités associées. C’est elle qui conditionne le pronostic à moyen et long terme de l’atteinte hépatique. Pourtant, alors que, comme nous l’avons vu, les enjeux en termes de prévalence et de pronostic à long terme sont importants, les déterminants de la fibrose hépatique dans le contexte de la co-infection VIH-VHB restent largement méconnus.  Les facteurs liés à l’hôte tels que le sexe, l’âge, la présence d’une stéatose, la consommation d’alcool, etc. sont les mêmes que le patient soit infecté par le VHC ou le VHB et leur implication dans la progression de la fibrose hépatique a été bien analysée dans le contexte du VHC. En revanche,  ceux liés à la variabilité génétique du virus de l’hépatite B  ou à l’environnement du patient,  ainsi que l’impact des traitements antiVHB dans la maîtrise du processus fibrogénique n’ont pas ou peu été étudiés avant 2001, quand ce travail de recherche a vu le jour. Traitement (Effets secondaires, efficacité des molécules) Fibrose hépatique

Déterminants de la fibrose hépatique Ex. : Rôle de l’hépatite Delta dans la sévérité de la fibrose hépatique Analyse transversale de données de cohorte prospective Ex. de la cohorte Paris / Lyon Analyse prospective d’une cohorte exposé / non exposé Ex. de la cohorte Taïwanaise 134 patients (13 VHD+) pas d’impact du VHC sur la fibrose metavir  F2 : 83,4% VHB-VHD 100% VHB-VHC-VHD - Fibrose  F2 : OR = 8,17 [1,94 – 34,28] 104 patients dont 26 VHD+/78 VHD- pas d’impact sur la réponse cART  hypertransaminasémies  hyperbilirubinémie  cirrhose décès = 5.41 [1,39 – 23,85] Lacombe, AIDS 2007 Sheng, CID 2007

Implications thérapeutiques Stratégies thérapeutiques ARV

Choix de la première ligne dans les pays en développement Recommandations OMS 2006 AZT ou d4T TDF ou ABC EFV 3TC ou FTC NVP

Impact des traitements (1) : lamivudine  40 patients VIH-VHB suivis pendant 1 an, traités par 3TC pour VIH Benhamou, Ann Intern Med 1996

Impact des traitements Ténofovir  28 patients VIH-VHB, suivis pendant 71 semaines en médiane, traités par TDF pour leur VIH - 4.6 log10 100 200 300 400 500 600 2 4 6 8 10 Days Log10(VHB)/mL Lacombe, AIDS 2005

Co-infection VIH/VHB (VIH/Ag HBs+) Recommandations OMS 2006 * Si ALAT > 5 N, éviter efavirenz * Choix préférentiel TDF + 3TC ou FTC + EFV TDF ou AZT 3TC ou FCT LPV/RTV EFV

Traitement VIH/VHB Eligible VHB/non éligible VIH * Interféron  * Entécavir (activité anti-VIH minime, risque de résistance) (Langley DR, journal of virology 2007) * Telbuvidine (aucune activité anti-VIH)

Miailhes P, CID 2007

On-treatment with LVD (100 mg OD)† Bénéfices cliniques associés à la virosuppression On-treatment with LVD (100 mg OD)† HCC Survival‡ 1.0 1.0 (n=116) HBV DNA >105 copies/mL HBV DNA <105 copies/mL 0.8 0.8 p=0.027 (n=69) 0.6 0.6 Incidence of HCC Cumulative survival‡ 0.4 (n=87) 0.4 KEY TAKEAWAY HBeAg-negative patients with cirrhosis who maintained a virologic response (HBV DNA <105 copies/mL) on antiviral therapy had a greater probability of survival compared with those who had virologic breakthrough (reappearance of serum HBV DNA using non-PCR methods or HBV DNA >105 copies/mL using PCR). In HBeAg-negative patients with cirrhosis, the likelihood of developing HCC was significantly lower for patients with maintained virologic response compared with those with virological breakthrough. Similarly, in patients with Child-Turcotte-Pugh A cirrhosis, the probability of survival was higher if a virological response was maintained (p<0.01). Reference Di Marco V, et al. Hepatology. 2004;40:883–9. p<0.001 0.2 (n=192) 0.2 0.0 0.0 12 24 36 48 60 72 12 24 36 48 60 72 Months Months *Virologic response = HBV DNA <105 copies/mL; †Minority of patients received LVD 150 mg OD; ‡Patients with Child-Turcotte-Pugh A cirrhosis Adapted from Di Marco V, et al. Hepatology. 2004;40:883-9 Why Treat Hepatitis B? Date of preparation: August 2007 BAR-08/07/246 32 32

Diagnosis of HCC (% of patients) Bénéfices cliniques associés à la virosuppression: réduction de la survenue du CHC 25 HCC occurred in: 7.4% in placebo arm 3.9% in LVD arm Hazard ratio 0.49 (p=0.047) 20 15 Diagnosis of HCC (% of patients) Placebo 10 5 Treatment with LVD reduced the incidence of HCC in these patients with advanced liver disease.1 This slide shows the Kaplan–Meier estimates of time to diagnosis of HCC amongst patients within the placebo and LVD arms of the study. Patients in the placebo group were more than twice as likely to develop HCC in the 3-year period compared with patient who received LVD treatment. HCC occurred in 16 patients (7.4%) who received placebo versus 17 patients (3.9%) who received LVD (p=0.047). HCC developed in five patients during the first year of the trial; two in the placebo group and three in the LVD group. However, even if these tumours had existed before study entry and had been missed during screening, the exclusion of these patients would not have affected the result of the primary analysis of time to disease progression. Exclusion of the patients changes the hazard ratio for time to diagnosis of HCC from 0.49 (p=0.047) to 0.47 (p=0.052). Reference Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521–31. LVD 6 12 18 24 30 36 No. at risk Months Placebo 215 209 198 184 173 153 43 LVD 436 429 417 400 385 347 122 Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-31 Why Treat Hepatitis B? Date of preparation: August 2007 BAR-08/07/246 33 33

Implications thérapeutiques Stratégies thérapeutiques ARV Tolérance

MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois D4T + 3TC + NVP = Triomune® MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois 30 (5%) arrêts TTT grades 3-4 Drug N =30 Reasons (N) Nevirapine 23 Skin toxicity, 12 (40%) Liver toxicity, 11 (36.7%) Stavudine 7 Neuropathy, 5 (16.7%) Lipodystrophy, 2 (6.7%) Source, Calmy A, AIDS 2006

Co-infection VHB = facteur de gravité * Thaïlande - Toxicité grave : 18,6% (17 cas /91patients) Cause : prévalence élevée de coinfection VHB et VHC * Afrique de l’ouest - VIH-VHB : 50% de toxicité grave - VIH-VHC : 72% de toxicité grave

Revue de 136 publications

Facteurs associés à l’hépatotoxicité due à la névirapine * IMC faible à l’initiation du traitement * Sexe féminin * Valeur du taux de CD4 à l’initiation du traitement * Co-infection VIH avec VHB ou VHC

AntiTB : R x 8,5 AgHBs+ : R x 3,0 Hoffman JC, AIDS 2007

Facteurs de risque de cytolyse sévères (grade 4) chez PVVIH sous HAART Sources, Wit FW, JID 2002, Sulkowski MS, JID 2008

Implications thérapeutiques Stratégies thérapeutiques ARV Résistances

PEC thérapeutique : résistances Dans la plus part des pays d’Afrique subsaharienne : ARV disponibles  Lamivudine = seule molécule active sur le VHB Mutation YMDD Séro-conversion HBe Patients VHB-VIH

Miailhes P, CID 2007

Miailhes P, CID 2007

Protection du personnel soignant

Risque infectieux et couverture vaccinale chez le personnel de santé Pays/Auteurs Taux vaccination contre VHB Côte d’Ivoire (Eholié S. et al., 2000) 53% Egypte (Talaat M. et al.; 2003) 38% Maroc (Djeriri K. et al., 2004) 30,2% Afrique de l’Ouest (Tarantola A. et al., 2002) 39,5% Nigeria (Fatusi A. O. et al., 2006) 53,8% (Ehui E. et al., 2007) 51,1% Virus Évolution chronique Risque après APC Vaccin Prophylaxie VIH 100% 0,3% Non Oui VHC 60-80% 1-3% VHB 10% 30%

Prophylaxie post-exposition Traitement de base = trithérapie (2 INTI + 1 IP) ex : Combivir® ou Truvada ® + Kaletra ® Si patient connu : choix au cas par cas en fonction de son traitement et de la charge virale Intérêt de l’association: TDF+3TC ouFTC + LPV/RTV en cas d’exposition à une co-infection VIH/VHB

Vaccination

Chadwick DR, AIDS 2007

Co-infections VIH-VHB & VIH-VHC : Conclusion Co-infections VIH-VHB & VIH-VHC : (en Afrique sub-saharienne) Association fréquente & évolution plus sévère Recherche non systématique des co-infections PEC thérapeutique insuffisante  Modifier les habitudes +++++ Contraste