Agents pathogènes viraux et maladies virales Unité des fondements de la médecine Agents pathogènes viraux et maladies virales Hugues Loemba, M.D., Ph.D., CCFP Clinicien-chercheur et virologue Professeur Agrégé de Médecine Université d’Ottawa Services de Santé de l’Université d’Ottawa & Hôpital Montfort Séance du 23 Novembre 2015

1- Décrire la structure de base et les principales Objectifs: 1- Décrire la structure de base et les principales caractéristiques d’un virus. 2- Décrire le cycle de vie général d’un virus. 3-Décrire les mécanismes généraux de la transmission d’un virus et de l’apparition d’une maladie. Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Structure de base d’un virus (propriétés générales, familles virales) Instructions on applying the footer to all slides at once can be found here: http://www.medicine.uottawa.ca/medtech/eng/documentation_ppt_footer.html Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Vers la définition d’un virus •les micro-organismes agents des maladies sont classés en 4 types de / taille décroissante : 1 – parasites, certains visibles à l’oeil nu 2– champignons, autour de 1/10 mm 3– bactéries, environ 1μ (1/1000 de mm) 4– virus, environ 20 -250 nm (1000nm =1μ) Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

•Les virus sont des petites structures vivantes •sans cytoplasme, ni noyau, formées seulement : d’un génome d’une coque protéique (capside) ; - et une enveloppe présente ou non Les virus sont non visibles au microscope optique mais plutôt visibles au microscope électronique Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Définition Les virus sont des agents infectieux et potentiellement pathogènes dont la structure est composée: - d’un génome entouré d’une coque protéique appelée capside. - Cet ensemble forme la nucléocapside qui s’entourent chez certains virus d’une enveloppe. Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

La structure des virus  Tout virus est obligatoirement composé au moins des 2 éléments suivants: 1- le génome, de nature nucléotidique, est composé d‘un acide nucléique (ADN ou ARN). 2- la capside, est une coque de nature protéique qui entoure le génome et est capable d'assurer sa protection et sa survie dans le milieu extérieur.   Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

La structure des virus (suite) Des protéines internes permettent des interactions étroites entre le génome et la capside formant ainsi une structure nucléoprotéique. La nucléocaspide est l’ensemble composé du nucléoïde (l’acide nucléique et les proteines internes) et de la capside Chez certaines familles des virus, la nucléocapside est entourée d'une structure périphérique appelée enveloppe. Les virus qui n’ont pas d’enveloppe et qui n’ont que leur nucléocapside sont dits des virus nus. L’enveloppe virale peut avoir une provenance et une nature diverse. L’enveloppe peut être hérissée de spicules permettant au virus de se fixer aux cellules et d'y pénétrer ou d'en sortir Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

La structure des virus (suite) Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Exemple du virus de la grippe Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Exemple du virus de la grippe Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Principales caractéristiques d’un Virus Les 4 caractéristiques majeures des virus: 1- un seul type d'acide nucléique (ADN ou ARN) qui constitue le génome viral 2- une reproduction par réplication du génome 3- un parasitisme intracellulaire absolu 4- une structure particulaire. Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

La morphologie des virus La structure de l'acide nucléique peut être: - Monocaténaire (= un seul brin) - Bicaténaire (= double brins) La forme de l'acide nucléique peut être: - linéaire - circulaire - non segmentée - segmentée La symétrie de la nucléocapside peut être: - hélicoïdale (H), - cubique (C ) - ou mixte, Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

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Classification des virus les virus se classifient en familles qui se elles-mêmes sont subdivisées en genres. Les genres regroupent les espèces. les familles sont désignées par un préfixe latin ou grec suivi de viridae : (Herpesviridae, Myxoviridae, etc.) (Picornaviridae vient de pico [petit] et RNA.) les genres On désigne les genres de la même manière. Le mot viridae est remplacé par virus (les Myxovirus, les Adenovirus). les espèces Pour désigner les espèces, au genre on ajoute un nom d'espèce : Exemple: Herpesvirus simplex on utilise très souvent des abréviations : Les virus de l'herpès = HSV 1 et 2 pour Herpes simplex virus type 1 et 2) mais aussi HHV (pour Human herpes virus)… Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Famille Virus représentatif Diamètre (nm) Virus à ADN Classification des virus (suite) exemples de certaines familles de virus d’intérêt médical Famille Virus représentatif Diamètre (nm) Virus à ADN Parvoviridae parvovirus humain 20 Papovaviridae virus des verrues 50 Adenoviridae Adénovirus 80 Herpesviridae Herpes simplex 180 Poxviridae Virus de la vaccine 250 Hepadnaviridae Virus de l’hépatite B 40 Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Famille Virus représentatifs Diamètre (nm) Virus à ARN Classification des virus (suite) exemples de certaines familles de virus d’intérêt médical Famille Virus représentatifs Diamètre (nm) Virus à ARN Picornaviridae Poliovirus 25 Flaviviridae Virus de la fièvre jaune, Hepatite C 30 Togaviridae Virus de la rubéole 80 Coronaviridae Virus de la bronchite 100 Bunyaviridae Virus de l’encéphalite californienne 100 Orthomyxoviridae Virus de la grippe 100 Paramyxoviridae Virus de la rougeole 150 Rhabdoviridae Virus de la rage 150 Arenaviridae Virus de fièvre de Lassa 100 Retroviridae VIH 100 Reoviridae Rotavirus 70 Filoviridae Virus Marburg variable Caliciviridae Calicivirus 35 Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Formes et dimensions relatives de certains virus Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Exemple du Virus de l’hépatite C: Morphologie, genre, famille genre Hepacivirus dans la famille des Flaviviridae Dans cette famille on compte aussi des virus transmis par des insectes (ex: Virus Dengue, Virus du Nil Occidental, Virus de la Fièvre Jaune). visualisation en microscopie électronique. La ligne blanche en trait plein représente 100 nm D'après Kaïto, et al. J Gen Virol 1994;75:1755-60. Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Le virus C possède un génome ayant une grande capacité à muter. Diversité des souches d’un virus: Exemple des génotypes du Virus de l’hépatite C (Arbre phylogénétique) Le virus C possède un génome ayant une grande capacité à muter. Cette variabilité génétique se traduit par différents type de virus C avec en tout 6 génotypes majeurs numérotés de 1 à 6 et de plusieurs dizaines de sous-types (sérotypes) désignés par les lettres a, b, c... Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Cycle de vie d’un Virus = Réplication d’un Virus Réplication ou cycle de vie des virus Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

La multiplication d'un virus consiste en réplication des virus La multiplication d'un virus consiste en l'introduction du génome viral dans une cellule, et cette cellule qui va fabriquer de nouveaux virus selon un procédé de biosynthèse que l'on appelle réplication. Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Cycle de réplication des virus Les virus sont des parasites intracellulaires. Il ne peuvent se multiplier qu’à l’intérieur d’une cellule hôte. 1- Information génétique (seul élément fourni par le virus) 2- Molécules simples: les acides aminés, les sels minéraux les sucres, molécules organiques, les ions et l’eau 3- Énergie ATP 4- Enzymes nécessaires 5- Structure macromoléculaire complexe pour héberger cette multiplication virale Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Les virus ne croissent pas, et il ne se divisent pas. Cycle de réplication des virus: (suite) grandes étapes de la multiplication virale Les virus ne croissent pas, et il ne se divisent pas. 1- L’adsorption: attachement du virus a la surface cellulaire 2- La pénétration du virus du génome viral dans la cellule 3- La décapsidation: désagrégation de la capside et libération de l’acide nucléique 4- La réplication des composantes du virus: - réplication du génome viral - transcription des ARN messagers - et traduction en protéines virales. 5- L’assemblage des virus 6- La libération des virus Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

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L’attachement Le contact entre le virus et la cellule peut être facilité par la présence: 1- de récepteurs de nature protéiques au niveau des membranes cellulaires Quelques exemples: CD4 du lymphocyte T ou macrophage pour l’attachement du VIH CD21 du lymphocyte B pour le virus EBV Acides sialiques de l’épithélium respiratoire pour le virus influenza 2- et de certaines structures d’attachement au niveau de la couche externe des virus. La gp 120 du VIH (enveloppe) La gp 350 du virus EBV (enveloppe) L’hémagglutinine du virus influenza (enveloppe) La fibre+ penton-base de l’adénovirus (Capside) La VP 1 du poliovirus (Capside) Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

La pénétration du génome viral Le virus pénètre à l'intérieur de la cellule, le plus souvent - par microphagocytose (endocytose) pour les virus nus et, Par fusion de l'enveloppe virale et de la membrane cytoplasmique en ce qui concerne les virus enveloppés, cette fusion est suivie de lyse. Virus influenza, Endocytose via les recepteur Adénovirus Poliovirus translocation directe à travers la membrane cytoplasmique Paramyxovirus, Fusion entre enveloppe virale et membrane cytoplasmique Herpesvirus , VIH Beaucoup de virus nus pénètrent par pinocytose; ils sont d’abord contenus dans des vacuoles intra-cytoplasmiques avant d’arriver à leur site de réplication. Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Entrée du matériel génétique dans la cellule Endocytose du virus par la cellule hôte Une fois à l’intérieur de la cellule, la capside est défaite et le matériel génétique relâché. Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Virus dont l’initiation de la réplication nécessite la translocation du génome dans le noyau Virus à ADN Virus à ARN Herpesvirus Orthomyxovirus Adénovirus Rétrovirus (Virus du VIH) (après rétrotranscription en ADN double brin) Papillomavirus Parvovirus Virus de l’hépatite B Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Genéralités du processus de réplication d’un Virus Le virus se fragmente dans la cellule Le virus pénètre dans la cellule La cellule copie le matériel génétique du virus. La cellule synthétise des protéines du virus. Les protéines et le matériel génétique du virus s ’assemblent pour former de nouveaux virus. Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Exocytose : Les virus formés quittent la cellule Les virus sortent en bourgeonnant par exocytose. OU La membrane se lyse (se défait sous l’action d’enzymes du virus) et la cellule libère les virus Exocytose : la portion de membrane cellulaire emportée par le virus forme l’enveloppe virale Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Rappel du cycle de réplication d’un Virus Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Mécanismes généraux de transmission et d’apparition de la maladie Modes de transmission des virus Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Voies de transmission des virus   Voies régulières de transmission des infections par les virus humains (exemples) Voie d’entrée Groupe viral Symptômes induis à la porte d’entrée Induis une infection généralisée en plus d’une maladie spécifique Voies respiratoires Adenovirus Herpesvirus Poxvirus Picornavirus Togavirus Orthomyxovirus Paramyxovirus Coronavirus La plupart des souches Epstein-Barr virus, herpes simplex ----------- Rhinovirus --------- Influenza Parainfluenza viruses, respiratory syncytial virus --- Varicella Smallpox (extinct) Certains enterovirus Rubeole oreillons, rougeole ---- Bouche et tube digestif Reovirus -- Cytomegalovirus Certain enterovirus, y compris virus de la polio and de Hepatite A Peau Variété de possibilités: Petit trauma Piqûre insectes Contact sexuel Morsure, etc… Papovavirus Hepadnavirus Retrovirus Rhabdovirus Flavivirus Papillomaviruses Herpes simplex Molluscum contagiosum, Epstein-Barr , cytomegalovirus Hepatitis B VIH Rabies Plusieurs espèces, Exemple fièvre jaune [Unit name – Lecture title – Prof name]

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Transmission de certaines zoonoses Exemple des Filovirus (Ebola; Marburg 1- Les chauves souris_ Réservoir naturel du virus Ébola 2-Épizootie chez les primates 3-Infection primaire d’une personne 4-Transmission secondaire chez les humains Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Infections virales: Transmission et dissemination (Rougeole; VIH/SIDA) (Fièvre jaune) (Fièvre Ébola) (Virus de la Rage; Grippe aviaire) (Peste bovine) Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

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Apparition de la maladie Atteintes cellulaires et tissulaires par les virus Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

PHYSIOPATHOLOGIE DES INFECTIONS VIRALES Quelques définitions : - Un virus pathogène est un virus capable d’induire des signes cliniques donc une maladie avec des symptômes. - Une infection virale peut être asymptomatique. Un organisme infecté peut produire abondamment des virus sans développer une maladie clinique.   - Un virus cytolytique est un virus dont la réplication virale induit la destruction de la cellule qu’il a infectée. - La virulence est l’aptitude d’un virus à provoquer des troubles graves. Elle peut être liée à la souche de virus : la maladie virale peut être plus ou moins sévère selon les souches virales. Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Interactions entre les virus et les hôtes qu’ils infectent Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Type d’intéractions Virus-Hôte Infection Expression du génome Sort de la Cellule Production de virions Productive Expression de tous les gènes du virus Lyse cellulaire Oui (effet cytopatique) Abortive Expression interrompue Pas de modification (soit le virus est défectif non ou bien la cellule n’est pas permissive) (élimination du virus) Persistante Persistance du génome viral dans la cellule 1- infection chronique non ou latente et expression de certains gènes du virus 2- État porteur Transformation intégration du génome viral Survie avec modification oui ou non selon le virus dans le génome cellulaire Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Atteinte cellulaire - Exemple d’un effet cytopathique [Unit name – Lecture title – Prof name]

Intéraction de type productif – Apparition de maladie La pénétration d’un virion dans la cellule conduit à la formation et À la libération de nouveaux virions. CYCLE VÉGÉTATIF OU PRODUCTIF Certains virus (par exemple Rétrovirus) se multiplient sans tuer la cellule qui les produit. CYCLE LYTIQUE Ici la multiplication du virus entraine la lyse de la cellule infectée. Le Cycle de multiplication présente trois caractéristiques principales; Autoréplication du génome viral L’acide nucléique viral est porteur de l’information nécessaire à la formation des virions de sa descendance. Déroulement temporel du programme d’expression génétique: (gènes précoces, gène tardifs) Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Infections virales locales versus disséminées Virus restent au site de l’infection i.e. rotavirus Disséminée Par le sang, lymphe aux nœud lymphatique La virémie primaire – aux autres organes: la rate, le rein, le foie La virémie secondaire – la peau, le cerveau Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Pathogénèse des infections virales Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

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Infection virale et dissemination Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Apparition de la maladie: Temps de latence versus phase symptomatique A- Grippe B- Herpes (simplex & Zoster) C- Ebstain-Barr Virus D- VIH/SIDA Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Infection aigue et réponse immunitaire: exemple des virus apparentés à la grippe Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

Résultat final au conflit entre le virus et le système immunitaire Au conflit hôte-germe il y a plusieurs issues possibles : l’hôte gagne et il y a destruction du germe a. l’infection guérit b. une immunité de réinfection s’établit ex…rougeole, varicelle… en fait toutes les maladies immunisantes contre lesquelles on peut fabriquer un vaccin… 2. le germe gagne c. décès de l’hôte - immédiat ou retardé - Ex: VIH…. d. persistance et évolution de l’infection Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

3. Compromis (ni vainqueur ni vaincu ) : Résultat final au conflit entre le virus et le système immunitaire (suite) 3. Compromis (ni vainqueur ni vaincu ) : • survie du sujet • immunité (partielle) • infection latente (ex VHB) • rechute possible si l’immunité baisse. Ex: les infections opportunistes dans la maladie à VIH. Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba

L’état du virus Virus infectieux disparait. Les protéines au niveau du cerveau infecté sont les résultats de la réplication ratée suivant une infection initiale. Non-infectieux Après une infection initiale, les virus se répliquent dans le neurone en état non-infectieux. Si le virus est activité, de nouveaux symptômes seront apparents. Après une infection initiale avec ou sans les symptômes, les virus infectieux sont libérés de la cellule sans symptôme La maladie se développe lentement. Le virus se replique mais la personne peut être asymptomatique . La maladie progresse lentement jusqu’à la mort du patient en absence de traitement. Unité des fondements de la médecine - Agents pathogènes viraux et maladies virales - Dr Hugues Loemba