Préqualification des Médicaments par l' OMS Mise à jour Stéphanie Croft Service des Inspections Équipe de Préqualification (PQT) Réglementation des Médicaments et autres Technologies Sanitaires (RHT) Médicaments essentiels et Produits de la Santé Organisation Mondiale de la Santé Genève-Suisse 16 Septembre 2015

PLAN 1. Historique 2. Objectifs 3. PQ médicaments Produits Procédure Évaluations Inspections Liste des médicaments préqualifiés par l'OMS Maintien du statut de produit PQ Certaines informations disponibles au public

PLAN (suite) 4. Collaboration entre l'OMS et les Autorités Nationales de Réglementation (ANRs) dans l'evaluation et l'entregistrement accéléré de médicaments préqualifiés 5. Autres projects de collaboration avec les ANRs. 6. Laboratoires de contrôle de la qualité préqualifiés 7. Enquêtes de qualité 8. Infos pratiques

1. Historique Programme des Nations Unies depuis 2001 (en partenariat avec UNICEF, ONUSIDA, UNFPA et le soutien de la Banque Mondiale). Plan d'action pour élargir l'accès aux médicaments essentiels prioritaires dans les catégories suivantes: VIH / SIDA Tuberculose Paludisme Médicaments de la santé génésique (RH) (hormones) depuis 2006 Antiviraux contre la grippe depuis 2007 Diarrhée aigüe depuis 2008 Maladies tropicales négligées (NTD) depuis 2011 Programme visant à assurer la qualité, l'efficacité et la sécurité de ces médicaments lorsque les fonds internationaux (Fonds Mondial, UNITAID) sont utilisés pour leur approvisionnement.

2. Objectifs Proposer une liste de produits préqualifiés dont la qualité et l'efficacité ont été évaluées, inspectées et contrôlées selon les standards internationaux. Vérifier que le "statut" de produit préqualifié est maintenu (suivis, contrôles, évaluation des modifications/ variations et inspections régulières). Proposer une liste de laboratoires de contrôle de la qualité préqualifiés pour faciliter le contrôle des médicaments préqualifiés. Aider les autorités de réglementation nationales à développer leurs potentiels en évaluation, inspection et contrôle. Aider à développer les capacités locales en proposant une assistance technique (fabricants, centres de recherche clinique et laboratoires CQ). Faciliter/accélérer l'enregistrement des produits préqualifiés.

Autorités Réglementation Laboratoires contrôle qualité 2. Objectifs Autorités Réglementation Laboratoires contrôle qualité Fabricants Qualité Bioequivalence BPF, BPC,BPL Évaluation Inspection Contrôle Médicaments de qualité, efficacité et sécurité garanties

3. PQ médicaments: quels produits? Listés dans le site web selon les guides de traitement de l'OMS : "invitations à l'expression d'intérêt" (révisées régulièrement).

3. PQ médicaments: quels produits? Préqualification de médicaments Produits génériques (multisource): dossier complet requis (parties qualité substance active/produit fini + bioéquivalence) et inspection. Produits innovateurs ou génériques approuvés par une autorité de réglementation stricte: procédure abrégée, reconnaissance de l'avis des agences réglementaires bien établies (ICH et pays associés). Produits génériques acceptés dans le cadre des initiatives telles que US PEPFAR (n=95), Régime Canadien d'accès aux médicaments (n=1) et UE Article 58 (n=3): ajoutés à la liste des produits PQ (catégorie spéciale). Préqualification de substances actives (APIs) Depuis Octobre 2010 (79 substances actives préqualifiées). Mêmes catégories thérapeutiques Associées ou non à un médicament (produit fini). Updated for APIs

3. PQ médicaments: comment ça marche? Expression d'intérêt DEMANDEUR Dossier du produit Dossier du site Évaluation Inspections Réponse aux questions Mesures correctives Avis favorable Conformité Préqualification Inscription sur la liste Maintien du "statut" du produit préqualifié

Recherches Liste de médicaments préqualifiés

+ 3. PQ médicaments: comment ça marche? Substances actives préqualifiées: Liste publiée sur le site web Document de confirmation (pour les fabricants)-CPQ +

3. PQ médicaments: comment ça marche? Liste de substances actives préqualifiées Num. de réference OMS DCI Nom du demandeur Sites de fabrication Num. de version du DMF (APIMF) Num de version des spécifications Conditionnement primaire et secondaire Date de retest acceptée Conditions spécifiques de stockage Date de préqualification Date de délivrance du document de confirmation Destinée aux agences ONU, autorités de réglementation, fabricants PF, public

3. PQ médicaments: comment ça marche? Document de confirmation de substance active PQ (CPQ) DCI Nom du fabricant Num. de réference de l'OMS Num. de version des spécifications Date de retest acceptée Conditions spécifiques de stockage Copie des spécifications Copie de la méthode utilisée pour le dosage et les impuretés Destiné aux agences ONU, autorités de réglementation et fabricants de PF

3. PQ médicaments: évaluations Évaluation des dossiers faite à Copenhague: substance active, produit fini (développement pharmaceutique, procédé de fabrication, spécifications, stabilité), étiquettage et bioéquivalence Une semaine d'évaluation tous les 2 mois, 20 à 30 évaluateurs des agences réglementaires des pays UE, Canada, pays Africains, Chine…Chaque partie du dossier est étudiée par 2 évaluateurs Un rapport d'évaluation rédigé pour chaque partie Questions communiquées aux fabricants par messagerie et courrier

3. PQ médicaments: inspections Inspections des sites de fabrication de: Produits finis Substances actives (fabricants sélectionnés sauf pour pour les demandes de prequalification des substances actives qui seront inspectées systématiquement). Centres de recherche cliniques pour études de bioéquivalence (centres sélectionnés en fonction du niveau de risque et des recommendations des évaluateurs)

3. PQ médicaments: informations disponibles au public Statut des produits en cours d'évaluation:

3. PQ médicaments: inspections Équipe d'inspecteurs composée de: Inspecteur qualifié représentant l'OMS Inspecteur d'une Autorité bien établie (ex. Pays membres du PICs) Inspecteur observateur de l'autorité du pays où est situé le site de fabrication Inspecteur observateur d'une autre Autorité pour développer leur compétences

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: inspections Nombre d'inspections effectuées depuis 2001 dans toutes les categories de sites: environ 800 inspections au total

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: inspections

3. PQ médicaments: maintien de leur statut Plusieurs composantes: Évaluation des modifications / variations: gestion et évaluation internes, faites entre chaque session à Genève. Analyse et contrôle des échantillons prélevés soit sur les sites soit sur le marché, examen des non conformités. Enquête sur les plaintes lorsque communiquées à l'OMS. Ré-qualification: ré-évaluation des dossiers (au moins tous les 5 ans) et ré-inspection des sites de fabrication (au moins tous les 3 ans). Maintien du niveau de conformité des sites de fabrication aux BPFs et assujettis a des inspections sur place au moins tous les 3 ans

3. PQ médicaments: informations disponibles au public L'OMS publie les informations recueillies et les résultats obtenus au cours des évaluations et des inspections sur le site web et dans des rapports sous réserve des obligations de confidentialité. Les rapports publiques d'évaluation et d'inspection "WHO Public assessment" et "WHO Inspection Report" (respective-ment WHOPAR et WHOPIR) décrivent les résultats positifs. Voir: http://apps.who.int/prequal/whopir/pq_whopir.htm Notice of Concern (NOC) et Notice of Suspension (NOS) sont des lettres reflétant les domaines où les non-conformités observées exigent des actions et des mesures correctrices "urgentes" de la part des fabricants et des centres de recherche clinique. Voir http://apps.who.int/prequal/assessment_inspect/ info_inspection.htm#6

5. Collaboration avec l'OMS et les Autorités Nationales de Réglementation (ANRs) dans l'evaluation et l'enregistrement accéléré de médicaments préqualifiés Confidentielle, volontaire et gratuite pour les fabricants et pour les ANRs. Cette procédure n'interfère pas avec les procédures de prise de décision au niveau national. Les ANRs signent des accords de confidentialité et s'engagent à suivre les principes de la procédure avec objectif d'homologuer les produits en 90 jours. L'autorité demeure libre de ne pas approuver l'enregistrement d'un produit préqualifié. Selon le modèle classique, la préqualification d'un produit ne se substitue pas à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché qui seule peut être accordée par une ANR. Si une ANR désire approuver un produit en se fiant à la préqualification du produit par l'OMS, il peut être difficile de vérifier que le produit est bel et bien identique a celui qui a été préqualifié par l'OMS, pour des raisons de confidentialité.

4. Collaboration entre l'OMS et les Autorités Nationales de Réglementation (ANRs) dans l'evaluation et l'entregistrement accéléré Enregistrements dans les pays en utilisant la voie du WHO- PQT intitulée "collaborative registration process" Depuis Juin 2012: Participation de 25 ANRs venant de 24 pays Afrique Botswana Burkina Faso Burundi Cameroun DR Congo Ethiopie Ghana Côte d'Ivoire Kenya Madagascar Malawi Mozambique Namibie Nigéria Sénégal Sierra Leone Tanzanie Uganda Zambie Zanzibar Zimbabwe Europe/Asie Arménie Georgie Kyrgyzstan Ukraine Ok Microbiological training, Nov 2011, Jordan

5. Collaboration avec l'OMS et les Autorités Nationales de Réglementation (ANRs) dans l'evaluation et l'entregistrement accéléré de médicaments préqualifiés Cette nouvelle procédure permet d'homologuer le même dossier et produit préqualifié dans les pays et facilite l'échange d'informations entre les différentes ANRs, et entre le fabricant et les ANRs par l'entremise de l'OMS. L'équipe de préqualification de l'OMS partage avec les ANRs s'étant inscrit à cette procédure, les rapports confidentiels détaillés d'évaluation et d'inspection, permettant une prise de décision rapide par les ANRs en échange d'un enregistrement accéléré. Le statut de "produit harmonisé" est monitoré et maintenu Selon le modèle classique, la préqualification d'un produit ne se substitue pas à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché qui seule peut être accordée par une ANR. Si une ANR désire approuver un produit en se fiant à la préqualification du produit par l'OMS, il peut être difficile de vérifier que le produit est bel et bien identique a celui qui a été préqualifié par l'OMS, pour des raisons de confidentialité.

68 (79%) approuvés en 4 mois 49 (57%) approuvés en 3 mois Médiane de temps pour l'enregistrement: 74 jours Ok

Pour de plus amples informations sur comment participer à cette procédure, contacter Dr. Milan Smid (smidm@who.int)

Zazibona – ‘Se projeter dans l'avenir’ (langue ‘nyanja' Zambie) 5. Autres projets de collaboration avec les ANRs Zazibona – ‘Se projeter dans l'avenir’ (langue ‘nyanja' Zambie) Procédure collaborative pour l'enregistrement de médicaments (phase pilote) dans le cadre de la Communauté de développement d'Afrique australe (SADC)-Phase pilote Projet de cooperation des ARNs de 4 pays: Zambie, Zimbabwe, Botswana and Namibie Partage des rapports d'évaluation (et d'inspection) pour des produits genériques (PQ ou non-PQ) en attente d'enregistrement dans au moins 2 pays Pour accélérer l'enregistrement et l'accès aux médicaments aux médicaments de qualité, sécurité et efficacité acceptables dans ces pays. SADC (Southern Africa Development Community), 14 members. Meet 4 times a year for joint assessments of common pending medicines (PQ or not) in at least 2 countries. Each country does a 1st review and the other ones a 2nd review. Rapporteur and co-rapporteur. Microbiological training, Nov 2011, Jordan

5. Autres projets de collaboration avec les ANRs Postes soumis à rotation de 3 mois sur Genève afin d'évaluer les dossiers selon les standards de l'OMS. Depuis novembre 2006, experts du Zimbabwe (3), Ouganda (3), Tanzanie (2), Ghana (2), Ethiopie (2), Kenya (2), Ukraine (1), Zambie (1), Botswana (2), Chine (1), Afrique du Sud (1) et RD Congo (1) Postes de 6 mois permettant d'effectuer des inspections avec les inspecteurs de l'OMS. Pour les inspections: Uganda (1) Nigéria (1), Chine (3). Prise de contact des experts des pays en voie de developpement avec d'autres experts venant des pays ICH et /ou PICs favorisant l'échange d'expertise.

6. Laboratoires contrôle qualité préqualifiés Laboratoires publiques ou privés Évaluation du dossier d'information sur le laboratoire. Si le dossier est approuvé, inspection pour vérifier qu'il applique des procédures suffisament rigoureuses pour contrôler la qualité des médicaments. Ces laboratoires sont essentiels pour contrôler en permanence la qualité des produits préqualifiés et des médicaments sur le marché. Liste des laboratoires et des tests approuvés publiée sur le site web.

Inde (IPL) (2015) addition la plus récente Europe France, CHMP (2008) Ukraine, CLQCM (2010) Ukraine, LPA (2010) Belgique, SGS (2011) Pays-bas, Proxy (2011) Portugal, INFARMED (2011) Russie-Moscou, FSBI (2012) Belarus, RCAL (2012) Portugal, Laboratorios Basi (2013) Russie-Rostov on Don, FSBI (2014) Allemagne, InphA (2014) Pays-bas, Synergy Health Utrecht (2014) Suisse Intertek (2014) Mediterranée Morocco, LNCM (2008) Pakistan, Getz Pharma (2014) Pacifique Vietnam, NIDQC (2008) Singapore, TÜV (2009) China, NIFDC (2012) Afrique Afrique du Sud, RIIP+CENQAM (2005) Algerie, LNCPP (2005) Afrique du Sud, Adcock Ingram (2007) Kenya, NQCL (2008) Kenya, MEDS (2009) Tanzanie, TFDA (2011) Zimbabwe, MCAZ (2014) Uganda, NDA QCL (2015) Amérique Canada, K.A.B.S. Laboratories (2010) Perou, CNCC (2010) Uruguay, CCCM (2010) Bolivia, CONCAMYT (2010) Brézil, FUNED (2011) Mexique, CCAYAC (2013) Brézil, INCQS (2014) Asie du Sud-Est Inde, Vimta Labs (2008) Inde, SGS (2011) Thailand, BDN (2012) Inde, Stabicon (2013) Inde (IPL) (2015) addition la plus récente

Effectué avec des auditeurs venant d'ARNs, d'universités ou d'organisations non gouvernementales, de laboratoires indépendents commerciaux, préqualifiés ou ayant soumis un dossier acceptable pour la demande de préqualification. L'equipe est formée de 3-4 personnes, avec au minimum: Un expert designé par l'OMS Un auditeur/membre du personnel d'un laboratoire déja préqualifié Un auditeur/membre du personnel d'un laboratoire en voie de préqualification 6. Nouveau projet: Audits mutuels entre les laboratoires préqualifiés ou visant à le devenir

6. Nouveau projet: Audits mutuels entre les laboratoires préqualifiés ou visant à le devenir Participation volontaire et disponible seulement pour les laboratoires ayant postulé pour obtenir le statut de laboratoire de contrôle de la qualité préqualifié. Aide à établir un processus d'evaluation efficace entre les laboratoires pour améliorer leur niveau de conformité avant l'inspection officielle de l'OMS. Aide les laboratoires à obtenir le statut de laboratoire préqualifié. Aide à la formation d'auditeurs. Liste des laboratoires et des tests approuvés publiée sur le site web.

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments L'OMS évalue la qualité de certains médicaments (préqualifiés par l'OMS ou pas). Les échantillons sont obtenus par le personnel des autorités de réglementation nationales et testés (si possible) dans des laboratoires de contrôle qualité préqualifiés. Les résultats sont discutés avec les autorités avant leur publication. 3 études publiées (http://apps.who.int/prequal): Antituberculeux (2011) Antipaludéens (2011) Antirétroviraux (2007) La PQ a un impact positif sur la qualité!

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments La plus récente: Qualité des produits d'importance vitale pour les femmes et les enfants identifiés par la Commission des Nations Unies Objectifs de l'enquête Identifer des produits de bonne qualité ou dont la qualité pourrait être améliorée en peu de temps. La qualité des prodtuis identifiés sera aussi vérifiée en effectuant des inspections et des évaluations de dossiers Les produits ont été prélevés au premier niveau de la chaîne de distribution

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments

7. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments Nouvelles enquête sur les médicaments contre le VIH - débutée au 3ieme trimestre 2015 -Enquête sur les antipaludéens – débutera le 4ieme trimestre 2015

8. Infos pratiques Lors de l' achat des produits préqualifiés, il faut s'assurer que: 1- L'édition la plus actuelle de la liste est utilisée. 2- Le fabricant fournira le même produit qui a été préqualifié en ce qui concerne tous les détails du dossier (specifications, susbtance active, formulation, procédé de fabrication…) tels qu'ils ont été évalués par l'OMS. 3- Le produit PQ fourni sera fabriqué dans le même site qui apparaît dans la liste des produits préqualifiés. L'OMS recommande que les agences d'approvisionnement signent un accord ou un contrat incluant ces points avec les fabricants. Elles peuvent aussi envoyer à l'OMS (par email ou fax) les données suivantes concernant les produits achetés: produit, numéro de produit de la liste, quantité acquérie et numéro de lot, pour des suivis postérieurs.

8. Infos pratiques Listes de PQ Procédures & guidelines Statut, WHOPARs PQ de SA Inspections, WHOPIRS Collaboration Laboratoires CQ Enquêtes qualité Formations, ateliers, réunions… www.who.int/prequal

Vous pouvez nous contacter: QUESTIONS? Vous pouvez nous contacter: prequal@who.int crofts@who.int