COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITE (CMH) STRUCTURE & FONCTIONS

CMH « HLA »

HLA I HLA II CD8 CD4

toute molécule étrangère (ou du soi) modifiée reconnue comme étrangère I - SOI ET NON - SOI A - Définition *Soi d’un individu = ensemble des particularités moléculaires résultant de l’expression de son génome *Non - soi = tout ce qui entraîne une réaction de la part de l’organisme. non - soi = antigène toute molécule étrangère (ou du soi) modifiée reconnue comme étrangère

B - Exemples de marqueurs du soi. 1 - Sur les hématies Ils déterminent les groupes sanguins Système ABO ( Landsteiner - 1900 ) Présence sur la membrane des hématies de glycolipides variables suivants les individus. *A et B = agglutinogènes ( peuvent être reconnus comme non - soi par un autre individu). *Anti-A et anti-B = agglutinines ( Ac naturels et réguliers ).

Expérience de greffe de peau ( 1938). 2 - Les marqueurs du soi sur toutes les autres cellules. Expérience de greffe de peau ( 1938). Greffon = organe ou fragment de tissu greffé. Rejet = destruction du tissu greffé par le SI receveur. Autogreffe = (donneur = receveur) (jamais rejeté) Greffe syngénique = donneur et receveur sont génétiquement semblables (jamais rejeté) Allogreffe = donneur et receveur sont de la même espèce, génétiquement différents (rejet variable ). Xénogreffe = donneur et receveur sont d’espèces différentes ( toujours rejeté )

1958 : Dausset Mise en évidence à la surface des leucocytes humains des molécules d’antigènes d’histocompatibilité (HLA) qui interviennent dans le rejet de greffe. Les molécules HLA chez l’homme (Human LeuKocyte Antigen) sont codées par les gènes du CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité) localisés sur le chromosome 6 Ces molécules sont présentes sur les membranes de toutes les cellules nucléées formant les tissus. Le système HLA participe directement au déclenchement des réactions immunitaires.

Gènes du Complexe Majeur d’Histocompatibilité 1. Le CMH = ensemble de gènes multialléliques, d'expression codominante. 2. Ensemble de gènes regroupés en deux classes principales :  - les gènes de classe I (gènes A, B et C), - les gènes de classe II (gènes DP, DQ et DR). 3. Les gènes de classe III codent pour de multiples protéines impliquées dans la RI : certaines protéines du complément (B, C4 et C2) des cytokines de la famille du TNF.  

Allèle pour les yeux bleus (récessif) Allèle pour les yeux marrons (dominant) L’information portée par un gène peut varier entre les deux chromosomes de la même paire. Deux informations différentes codant pour le même caractère s’appellent des allèles

Aspect génétique du système HLA

Molécules de classe I du CMH Membre de la superfamille des immunoglobulines Expression différente / type de cellules et l’état de différenciation: rate>foie>poumon>intestin>cœur>.. Tissus dépourvus: Os, cartilages, cerveau, spermatozoïdes Deux chaînes Chaîne  de 45 kDa b2-microglobuline (qui n’intervient pas directement dans la fixation du peptide) ..

Classe I HLA I présentes sur toutes les cellules nucléées et intervient dans la présentation des peptides endogènes aux lymphocytes T CD8+ Dimères :la chaîne  associée à La b2-microglobuline, cette dernière est codée par le chromosome 15, en excès (libre circulante) Trois types de molécules HLA de classe I : HLA-A, HLA-B et HLA-C

Classe II HLAII présentes sur les Cellules Présentatrices d’Antigènes (CD, MF et lymp B) et intervient dans la présentation des peptides d’origine exogènes aux lymphocytes T CD4+ Dimères dont les deux chaînes  et  font partie du CMHII Trois types de molécules HLA de classe II : HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR

Classe III situés entre les gènes des produits de classe I et de ceux de classe II Mais très différents de ces derniers : n’interviennent pas dans la présentation des antigènes mais plutôt dans la régulation d’aspects divers de la réponse immunitaire Par exemple : C2, C4, TNF-α, -β, TAP, éléments du protéasome

Distribution cellulaire des molécules HLA I (A,B et C) Densité à la surface cellulaire : Forte Presque toutes les cellu nucléées de l'organisme Épithélium Endothélium Faible Cellules endocrines Muscle cardiaque et squelettique Non- détectée Neurone du système nerveux central Trophoblastes du placenta Pancréas endocrine Cellule acineuse de la parotide Controversée Hépatocytes Spermatozoïdes Erythrocytes Plaquettes sanguines

Distribution cellulaire des molécules HLA II Les molécules HLA II sont exprimées principalement par : Les Cellules Présentatrices de l’Antigène Lymphocytes B  Cellules présentatrices professionnelles : Macrophages Cellules dendritiques interstitielles, Cellules de Langerhans de la peau. Elles sont aussi exprimées à la surface des : Mastocytes Lymphocytes T activés Précurseurs érythrocytaires, granulocytaires et monocytaires.

ORGANISATION GENETIQUE DU CMH

Les molécules CMH sont reconnues par le TCR * Les molécules CMH de classe I ou II ne sont pas seulement des présentateurs de peptides :  les bords de la niche de présentation doivent être reconnus par le TCR des lymphocytes T * CMH I Tc  (CD8) * CMH II TH  (CD4)

Lymphocyte T Helper (CD4) Cell. Présentatrice de l’Ag CPA CD3g CD3d TCR CD3e CD3z CD4 Peptide Ag HLA II

HLA I HLA II TCR TCR

Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p. ex Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) T CMH I CMH I

Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire CMH II T CMH II

Selon : * l’origine intra ou extracell de l’Ag * le type de CPA * le type de molécule CMH Le type de lymphocyte T qui répond est différent!

Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p. ex Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) = Ag endogène CMH I T CMH I CD8

Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire = Ag exogène CMH II T CD4 Cellules capables de phagocytose ou d’endocytose = macrophages, cellules dendritiques ou lymphocytes B

HLA I HLA II TCR TCR

Comparaison des deux voies

La reconnaissance des antigènes par les cellules T est restreinte au CMH CelluleT CD8 Cellule T CD4 TCR TCR Peptide endogène Peptide exogène CMH I CMH II CPA

Les molécules du CMH ne sont pas les mêmes chez tous les individus!

Polymorphisme des gènes du HLA Les gènes du CMH sont les plus polymorphes de tout le génome Variants alléliques HLA Classe I HLA Classe II HLA-A 165 HLA-B 327 HLA-C 88 HLA-DR 265 HLA-DP 99 HLA-DQ 55

ORGANISATION GENETIQUE DU CMH Polymorphisme du CMH

une copie de chaque parent Les gènes HLA sont codominants Polymorphisme Chaque cellule exprime 6 molécules de classe I différentes : 2 HLA-A 2 HLA-B 2 HLA-C une copie de chaque parent Transmission des gènes du C.M.H. Elle obéit aux lois de la génétique mendélienne. Chaque individu hérite d'un chromosome 6. Les gènes HLA sont codominants

ORGANISATION GENETIQUE DU CMH Nomenclature:

ORGANISATION GENETIQUE DU CMH

Spondylarthrite ankylosante HLA ET MALADIES MALADIES HLA Risque Relatif Hémochromatose idiopatique A3/B14 8/5 Maladie de Hodgkin A1 1.4 Psoriasis commun CW6 13 Spondylarthrite ankylosante B27 87 Syndrome de Reiter 37 Uvéite antérieure aiguë 10 Arthrite psoriasique 11 Périathrite de l'épaule 6 Arthrite rhumatoïde juvénile 4 Maladie de Behcet B5 6,3

Immunologie et transplantations Greffe ou transplantation ? La greffe s'applique aux tissus, aucune suture de veine ou d'artère n'étant nécessaire. La transplantation d'un organe réclame le rétablissement du courant sanguin.

Le rejet de la greffe est dû à une incompatibilité tissulaire entre le donneur et le receveur. Les cellules de l'organe greffé portent sur leur surface des protéines d'histocompatibilité qui n'existent pas chez le receveur. Le système immunitaire détecte ces protéines étrangères et détruit les tissus qui les portent.

donneur Receveur 1 Receveur 2 DR1 A1 DR11 A2 DR1 A1 DR1 A1 DR11 DR11 B7 DR11 B27 A2 Receveur 1 Receveur 2 B7 DR1 A1 B27 DR1 A1 B27 DR11 B8 DR11 A3 A28