MALADIES AUTO-IMMUNES Laboratoire d’Immunologie AUTOIMMUNITE ET MALADIES AUTO-IMMUNES Pr. H. FELLAH Laboratoire d’Immunologie 2011

Articulation normale Articulation de P.R.

Présentation clinique et correspondances radiographiques Durée de la maladie : 1.5 ans Durée de la maladie : 5 ans Durée de la maladie : 12.5 ans

Lupus : érythème malaire

MALADIES AUTO-IMMUNES AUTOIMMUNITE ET MALADIES AUTO-IMMUNES Definitions MALADIES AUTOIMMUNES AUTOIMMUNITE Existence de LT et/ou de LB (Acs) dirigés contre les composants du soi. Pathologies dans lesquelles les réactions d’autoimmunité provoquent une lésion tissulaire.

 Substances appartenant à l’organisme qui réagit contre elles. LES AUTO-ANTIGENES  Substances appartenant à l’organisme qui réagit contre elles. Plusieurs auto-antigènes dans un même organe ou une même cellule. Pas de particularités des propriétés physico-chimiques Une partie limitée de la molécule donne lieu à une réaction auto-immune.  Auto-antigènes Spécifiques d’organe Communs à d’autres organes voire à d’autres espèces

Réaction immunitaire contre des Terrain génétique, environnement,.. constituants du Soi + Terrain génétique, environnement,.. ? Auto-immunisation ? Maladies auto-immunes Origine multifactorielle

AUTO ANTICORPS Support des maladies auto-immunes - Immunité humorale - Immunité cellulaire LYMPHOCYTES T Auto réactifs

AUTO ANTIGENES AUTO IMMUNISATION MECANISMES LESIONNELS MALADIE AUTO - IMMUNE

Maladies non spécifiques Maladies spécifiques d’organe Maladies non spécifiques d’organe Thyroïde : - Thyroïdite de Hashimoto - Maladie de Basedow Peau : - Sclérodermie Rein : - LED Estomac : - Anémie pernicieuse Muscle : - Dermatomyosite Glandes surrénales : - Maladie d’Addison Articulations : - Polyarthrite rhumatoïde Pancréas : -Diabète juvénile 10

FACTEURS FAVORISANTS - Age  : La fréquence de certains auto-Acs augmente avec l’âge. Cependant, la fréquence des maladies auto-immunes n’augmente pas avec l’âge. (surviennent à un âge préférentiel) - Facteurs hormonaux : Rôle favorisant des hormones sexuelles féminines dans certaines maladies auto-immunes (H/F-2/3) Facteurs génétiques : association entre MAI et Ag HLA Ex1: Parents de malades atteints de LEAD sont également atteints dans 1% des cas (Pop géné 0,5%0). Ex2: Association entre : HLA DR2 et/ou DR3 et LEAD, DW4 et/ou DR4 et PR

FACTEURS FAVORISANTS (suite) Terrain immunitaire : Déficit de l’immunité cellulaire, particulièrement des lym T supp Ex: 10% des individus ayant un DI congénital = MAI Facteurs infectieux : Perturbation des signales de reconnaissance des cellules du sujet Ex1: VHB et VHC et maladies rhumatismales Ex2: Infections à streptocoques et RAA, GNA

Maladies avec trouble de l’auto-immunité Maladies rhumatismales: LEAD, PR. Maladies hépato gastriques: - Hépatites chroniques actives auto-immunes - Cirrhose biliaire primitif (HVC et HVB) Maladies endocriniennes: Thyroïdite HACHIMOTO, basedow, diabète Maladies neurologiques: Myasthénie Autres maladies: Ophtalmiques, Pneumologiques, Cardiologiques, Néphrologiques, Dermatologiques et hématologiques.

SPECTRE DES MALADIES AUTOIMMUNES

Lupus Érythémateux Disséminé (LED) Maladie caractérisée par des manifestations cliniques pluri-focales, touchant notamment la peau, les articulations et les reins Arthrite+Arthralgie Fièvre Lésions cutanées Adénopathies Anémie Anorexie, nausées Lésions rénales Pleurésie Péricardite Système nerveux centrale 91% 83% 71% 58% 56% 53% 46% 45% 30% 25%

DES MALADIES AUTO-IMMUNITAIRES LA PHYSIOPATHOLOGIE DES MALADIES AUTO-IMMUNITAIRES 

PHYSIOPATHOLOGIE DES MALADIES AUTO-IMMUNES Autre facteur maladie Auto-immunité 3 2 1 Rapports entre maladies et manifestations auto-immunes 3 hypothèses: 1- la réaction auto-immune entraîne la maladie 2- la maladie elle-même est génératrice de la réponse auto-immune 3- un troisième facteur peut conduire aux deux manifestations

Auto-immunisation RUPTURE DE LA TOLERANCE DU SOI Un organisme est tolérant à ses propres constituants  Tolérance du soi ou auto-tolérance.  Phénomène actif, induit par un contact préalable avec l’antigène.  Implication des lymphocytes T et des lymphocytes B. Une rupture durable de l’auto-tolérance est multifactorielle  Facteurs génétiques et environnementaux Auto-immunisation

  LT.H LB Court-circuit des lymphocytes T auxiliaires tolérants Similitudes de structure entre un Ag exogène et un Ag du soi LT.H reconnaît un épitope étranger LB Activé Production d’anticorps contre   Epitopes spécifiques de l’Ag exogène Epitopes communs avec le SOI Mimétisme moléculaire  Rôle des infections dans l’auto-immunité

4 1 6 5 3 2 CPA 6 4 Mécanismes de tolérance immunitaire MO Tissu Ag soi LB 1 6 5 3 2 CPA TH TS 6 1: Ags confinés à des tissus 2: Absence de CPA fonctionnelles 4 3: Défaut d’expression de HLA II (pas de présentation d’Ag, pas de signale de costimulation, CT anergiques) thymus 4: Délétion des CT et CB (pas de dévelop) 5: Défaut de communication 6: Activité suppressives des CT et CB

Population témoins même sexe et âge : Sujets normaux Population témoins même sexe et âge : Certains auto-Acs existent chez les sujets sains * AutoAcs antinucléaires (AAN) * muscles lisse (AML) * anti microsomes d’estomac (AME) * de thyroïdes (AMT) * Des Facteurs Rhumatoïdes (FR) À des titres faibles en fonction de l’âge et du sexe Exceptionnellement * AutoAcs anti Érythrocytes * anti-ADN * facteur intrinsèque

Effet des auto-anticorps 1) Auto-Acs cytotoxiques (dépendant du complément) HACHIMOTO 2) Auto-Acs stimulants Basedow 3) Auto-Acs bloquants Myasthénie, anémie pernicieuse 4) Auto-Acs précipitants LEAD, GNA, RAA (maladie sérique)

Basedow Acs stimulants Anticorps Anti-TSH TSH Récepteur TSH 1 2 Signal d’activation Cellule thyroïdienne Acs stimulants

Anémie pernicieuse = défaut d’absorption de la B12 normal Bol alimentaire Cellule pariétale estomac B12 B12 FI Ac FI B12 Plasmocyte FI B12 B12 non absorbée dans l’intestin B12 absorbée dans l’intestin Acs bloquants

Myasthénie = Atrophie musculaire Nerf Vésicule d’acétylcholine AutoAcs anti-acétylcholine Plaque motrice Acétylcholine Récepteurs d’acétylcholine Fibre musculaire Atrophie musculaire Acs bloquants

Effet des Complexes Immuns (CI) AutoAcs composés solubles (AutoAgs) CI (AutoAc AutoAg) Lésions tissulaires (  Maladie sérique) Ex= LED (biopsies rénales AutoAcs-ADN-Cplt )

EXPLORATION BIOLOGIQUE

Etude des lésions Essentielle au diagnostic positif Biopsies peau, rein, glandes salivaires, foie, synoviales Examen immuno-histologique Dépôts Ig et Complément Infiltration de lymphocytes T

Mise en évidence des auto-anticorps Anti-nucléaires (AAN) Anticorps anti ADN Facteurs rhumatoïdes Anti- polynucléaires Anti- phospholipides

Nocivité des auto-anticorps difficile à prouver Pas de corrélation entre taux en auto-Ac et intensité signes cliniques et lésions Titrage comparatif de prélèvements chez un même malade, même biologiste, même méthode, échantillon de référence

Résumé Maladies auto-immunes • Auto-antigène – Molécules du soi reconnues comme des Ag • Auto-anticorps – Anticorps réagissant contre les autoAgs • Cellules auto-réactives – Lymphocytes exprimant des récepteurs pour les autoAgs et pouvant développer une réponse immunitaire auto-immune • Auto-immunité – Réaction du SI contre les tissus de l’organisme

♦ Facteurs rhumatoïdes (FR) : auto-anticorps dirigés contre la partie Fc des immunoglobulines humaines IgG IgG RF IgM RF Fc Fab

Présents chez 80 à 90% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde Non spécifiques de cette pathologie - Maladies auto immunes - Infections virales - Sujets sains de plus de 65 ans