L’immunologie en néphrologie Cours DES 29/10/2015

Le système immunitaire : COMPLEXE!

Le système immunitaire : COMPLEXE!

L’immunité adaptative Déclenchement de l’immunité adaptative Lymphocytes T Lymphocytes B Précurseur LT Précurseur LB thymus Moelle osseuse Maturation Maturation TCR/CD3 CD8 TCR/CD3 CD4 BCR/CD79 CD19 CD20 LT naïfs Organes lymphoïdes secondaires (ganglions, rate, …) Déclenchement de l’immunité adaptative

Déclenchement de l’immunité adaptative LB, macrophages, cellules dendritiques

Synapse immunologique Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique TCR/CD3 CD4 LT CD4 CMH II 1 CPA CD28 Facteurs de transcription (NFAT, NFKB) permet amplification, différenciation, prolifération… Facteurs cfun cfos : apoptose CD40

Synapse immunologique Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique TCR/CD3 CD4 LT CD4 CMH II 1 CPA 2 CD80/86 costimulation CD28 Facteurs de transcription (NFAT, NFKB) permet amplification, différenciation, prolifération… Facteurs cfun cfos : apoptose CD40

Synapse immunologique Facteurs de transcription Synthèse nucléotidique Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique TCR/CD3 CD4 LT CD4 CMH II 1 CPA 2 CD80/86 costimulation CD28 calcineurine Facteurs de transcription (NFAT, NfKB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique Facteurs de transcription (NFAT, NFKB) permet amplification, différenciation, prolifération… Facteurs cfun cfos : apoptose CD40

Synapse immunologique Facteurs de transcription Synthèse nucléotidique Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique TCR/CD3 CD4 LT CD4 CMH II 1 CPA 2 CD80/86 costimulation CD28 calcineurine Facteurs de transcription (NFAT, NfKB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique Facteurs de transcription (NFAT, NFKB) permet amplification, différenciation, prolifération… Facteurs cfun cfos : apoptose CD40 CD40-L

Synapse immunologique Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique TCR/CD3 CD4 CMH II 1 CD28 CD40 Facteurs de transcription (NFAT, NfKB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique CD80/86 2 CD40-L calcineurine CD25 IL2 LT CD4 CPA costimulation mTOR 3 4 Facteurs de transcription (NFAT, NFKB) permet amplification, différenciation, prolifération… Facteurs cfun cfos : apoptose Boucle d’amplification

Synapse immunologique Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique TCR/CD3 CD4 CMH II CD28 CD40 Facteurs de transcription (NFAT, NfKB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique CD80/86 CD40-L calcineurine CD25 IL2 LT CD4 CPA 1 2 - CD152 Facteurs de transcription (NFAT, NFKB) permet amplification, différenciation, prolifération… Facteurs cfun cfos : apoptose mTOR

Différenciation des LT Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Activation LT Sélection d’un clone Expansion clonale Différenciation des LT CD80/86

Différenciation des LTCD4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs (A) Simplified diagram of the Th1, Th2, Th17, and Treg subsets, showing key cytokines produced by these cells, and the cytokines and transcription factors critical to the development and expansion of these subsets. The biologic functions of Th cell subsets are briefly summarized. There is evidence that Th17 cells can acquire the capacity to produce IFN-γ, and Tregs can, at sites of inflammation, lose their Foxp3 expression and acquire effector function. (B) Summary of potential mechanisms by which Th17 cytokines could mediate immune renal injury. Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238

Différenciation des LTCD4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs (A) Simplified diagram of the Th1, Th2, Th17, and Treg subsets, showing key cytokines produced by these cells, and the cytokines and transcription factors critical to the development and expansion of these subsets. The biologic functions of Th cell subsets are briefly summarized. There is evidence that Th17 cells can acquire the capacity to produce IFN-γ, and Tregs can, at sites of inflammation, lose their Foxp3 expression and acquire effector function. (B) Summary of potential mechanisms by which Th17 cytokines could mediate immune renal injury. Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238

Les LT CD4 TH1 supportent la réponse lymphocytaire cytotoxique LT CD8 TCR/CD3 CD4 CMH II CD28 CD40 CD80/86 CD40-L CD25 IL2 LT CD4 TH1 CPA Activation LT CD 8 - CPA fortement activée exprimant CD80/86 - ou coopération LT CD4/CD8 IL2 TCR/CD3 CD28 CMH II LT CD8 CPA activée CD80/86 CMH I

Les LT CD4 TH1 supportent la réponse lymphocytaire cytotoxique LT CD8 TCR/CD3 CD4 CMH II CD28 CD40 CD80/86 CD40-L CD25 IL2 LT CD4 TH1 CPA Activation LT CD 8 - CPA fortement activée exprimant CD80/86 - ou coopération LT CD4/CD8 IL2 TCR/CD3 CD28 CMH II LT CD8 CPA activée CD80/86 CMH I

Les LT CD4 TH1 supportent la réponse lymphocytaire cytotoxique LT CD8 TCR/CD3 CD4 CMH II CD28 CD40 CD80/86 CD40-L CD25 IL2 LT CD4 TH1 CPA Activation LT CD 8 - CPA fortement activée exprimant CD80/86 - ou coopération LT CD4/CD8 IL2 TCR/CD3 CD28 CMH II LT CD8 CPA activée CD80/86 CMH I

Cytotoxicité ciblée des Lymphocytes cyto-toxiques Formation d’un conjugué CTL / cible par la reconnaissance TcR-peptide-CMH Lyse cellulaire et induction de l’apoptose

Différenciation des LTCD4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs (A) Simplified diagram of the Th1, Th2, Th17, and Treg subsets, showing key cytokines produced by these cells, and the cytokines and transcription factors critical to the development and expansion of these subsets. The biologic functions of Th cell subsets are briefly summarized. There is evidence that Th17 cells can acquire the capacity to produce IFN-γ, and Tregs can, at sites of inflammation, lose their Foxp3 expression and acquire effector function. (B) Summary of potential mechanisms by which Th17 cytokines could mediate immune renal injury. Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238

Activation des LB Liaison du LB à plusieurs antigènes Activation T-indépendante (LB de zone marginale dans la rate) Ag polysaccharidique (pneumocoque) BCR/CD79 CD19 CD20 2ème signal : Blys ou BAFF LB Liaison du LB à plusieurs antigènes Pré-activation LB qui devient CPA (expression B7 et CMH II) Activation d’un LTH de même spécificité par présentation de l’Ag et co-stimulation (LTH exprime CD40L, IL2-R et cytokines) Activation complète du LB via CD40 / CD40L LTH exprime IL2, IL4-5-6 LB exprime IL4-R, IL5-R, IL6-R Expansion et différenciation du clone B sélectionné par l’antigène et ayant reçu confirmation d’un LTH Expansion et différenciation du clone B

Activation T-dépendante Activation des LB BCR/CD79 CD19 CD20 TCR/CD3 CD4 CMH II CD28 CD40 LT CD4 Activation T-dépendante LB Ag protéique CPA Liaison du LB à plusieurs antigènes Pré-activation LB qui devient CPA (expression B7 et CMH II) Activation d’un LTH de même spécificité par présentation de l’Ag et co-stimulation (LTH exprime CD40L, IL2-R et cytokines) Activation complète du LB via CD40 / CD40L LTH exprime IL2, IL4-5-6 LB exprime IL4-R, IL5-R, IL6-R Expansion et différenciation du clone B sélectionné par l’antigène et ayant reçu confirmation d’un LTH Expansion et différenciation du clone B

Activation T-dépendante Activation des LB BCR/CD79 CD19 CD20 TCR/CD3 CD4 CMH II 1 CD28 CD40 CD80/86 2 LT CD4 costimulation Activation T-dépendante LB Ag protéique CPA Liaison du LB à plusieurs antigènes Pré-activation LB qui devient CPA (expression B7 et CMH II) Activation d’un LTH de même spécificité par présentation de l’Ag et co-stimulation (LTH exprime CD40L, IL2-R et cytokines) Activation complète du LB via CD40 / CD40L LTH exprime IL2, IL4-5-6 LB exprime IL4-R, IL5-R, IL6-R Expansion et différenciation du clone B sélectionné par l’antigène et ayant reçu confirmation d’un LTH Expansion et différenciation du clone B

Activation des LB Liaison du LB à plusieurs antigènes BCR/CD79 CD19 CD20 TCR/CD3 CD4 CMH II 1 CD28 CD40 Facteurs de transcription (NFAT, NfKB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique CD80/86 2 CD40-L calcineurine CD25 IL2 LT CD4 costimulation mTOR 3 4 Activation T-dépendante LB Ag protéique IL4 IL5 CPA Liaison du LB à plusieurs antigènes Pré-activation LB qui devient CPA (expression B7 et CMH II) Activation d’un LTH de même spécificité par présentation de l’Ag et co-stimulation (LTH exprime CD40L, IL2-R et cytokines) Activation complète du LB via CD40 / CD40L LTH exprime IL2, IL4-5-6 LB exprime IL4-R, IL5-R, IL6-R Expansion et différenciation du clone B sélectionné par l’antigène et ayant reçu confirmation d’un LTH Expansion et différenciation du clone B

Différenciation des LB - Différenciation LB mémoire ou plasmocyte - Maturation d’affinité - Commutation de classe (IgM, IgG, IgE, IgA..)

Production d’anticorps

Mode d’action des anticorps

Réaction inflammatoire Le complément Voie classique C1q C1r C1s Lyse cellulaire C2 C4 C3 C5 - C6 - C7 - C8 - C9 C3PA Réaction inflammatoire Properdine Voie alterne

Différenciation des LTCD4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs (A) Simplified diagram of the Th1, Th2, Th17, and Treg subsets, showing key cytokines produced by these cells, and the cytokines and transcription factors critical to the development and expansion of these subsets. The biologic functions of Th cell subsets are briefly summarized. There is evidence that Th17 cells can acquire the capacity to produce IFN-γ, and Tregs can, at sites of inflammation, lose their Foxp3 expression and acquire effector function. (B) Summary of potential mechanisms by which Th17 cytokines could mediate immune renal injury. Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238

Effet cytotoxinique des LT CD4 TH17 (A) Simplified diagram of the Th1, Th2, Th17, and Treg subsets, showing key cytokines produced by these cells, and the cytokines and transcription factors critical to the development and expansion of these subsets. The biologic functions of Th cell subsets are briefly summarized. There is evidence that Th17 cells can acquire the capacity to produce IFN-γ, and Tregs can, at sites of inflammation, lose their Foxp3 expression and acquire effector function. (B) Summary of potential mechanisms by which Th17 cytokines could mediate immune renal injury. Cellules de l’immunité innée Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238

Différenciation des LTCD4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs (A) Simplified diagram of the Th1, Th2, Th17, and Treg subsets, showing key cytokines produced by these cells, and the cytokines and transcription factors critical to the development and expansion of these subsets. The biologic functions of Th cell subsets are briefly summarized. There is evidence that Th17 cells can acquire the capacity to produce IFN-γ, and Tregs can, at sites of inflammation, lose their Foxp3 expression and acquire effector function. (B) Summary of potential mechanisms by which Th17 cytokines could mediate immune renal injury. Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238

Importance des LT régulateurs Populations de LT qui inhibent l’action d’autres populations : - directement par contact intercellulaire (LT CD4+ CD25+) - par facteurs solubles (TGFβ, IL10..) TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TGFβ IL10 LT reg CD4+ CD25+ (foxp3) LT reg CD4+ TH3 LT reg CD4+ Tr1 Stop activation LT par contact direct (Ag spécifique) Création d’un environnement freinant la réponse immunitaire

Mécanismes de tolérance et de rupture Mécanismes de lutte contre l’auto-immunité Tolérance centrale Rupture - Anomalie de délétion centrale (ex : syndrome AIRE : pb adressage des Ag du soi) - Sélection négative des LT ou LB fortement autoréactifs : Délétion clonale (thymus ou MO) Sélection positive des LT régulateurs : anergie LT CD4+CD25+ (thymus) - Déficit quantitatif ou qualitatif des Treg ex : syndrome foxp3 Réédition des récepteurs BCR (LB) Tolérance périphérique Anergie : - Ltreg : exprime CTLA4 qui a forte affinité avec CD80/86 et induit anergie - absence de cosignal Mimétisme moléculaire Libération d’Ag séquestrés ou non exprimés dans le thymus Levée d’indifférence - Délétion clonale Anergie (Ltreg ou absence de costimulation) / apoptose Indifférence / ignorance (pas de présentation du peptide par le HLA) Immunorégulation par LT reg - Déficit quantitatif ou qualitatif des Treg Problème multifactoriel +++

Immunité adaptative LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs

Immunité adaptative LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22

Activation macrophage Immunité adaptative TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage

Activation macrophage Immunité adaptative TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte LB mémoire Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément

Activation macrophage Immunité adaptative TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 TH17 cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte LB mémoire Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément

Mécanismes de tolérance immunologique Immunité adaptative TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - Polarisation TCR/CD3 CD4 LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 TH17 cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte LB mémoire Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément

Mécanismes de tolérance immunologique Immunité adaptative TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - Polarisation TCR/CD3 CD4 Maladie auto-immune Néoplasie LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 Germes intracellulaires virus/bact (Ag endogène) Active macrophages Différenciation LTCD8 Active LT NK Germes extracellulaires/Parasites (Ag exogène) Active réponse humorale LB Allergie TH17 Réponse germes pyogènes et fongiques Recrutement cellules immunité innée (PNN) cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte LB mémoire Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément

Au niveau du rénal… Induction - réaction immunitaire oligoclonale (spécifique d’1 antigène : Goodpasture/GEM Ac antiPLA2R) - réaction polyclonale (non spécifique : LEAD, Gougerot-Sjogren..) Transduction - Anticorps libres - Complexes immuns circulants - cellules immunocompétentes Médiation Cible : Glomérule - Anticorps, complexes immuns, complément - macrophages, PNN, monocytes - LT, LB, LNK - cytokines - coagulation, radicaux libres

Physiopathologie des glomérulopathies Dépôts d’anticorps Immunité cellulaire Activation du complément Différenciation Th1/Th2 Coopération L T & B Activation des cellules résidentes Remodelage matriciel Leucocytes circulants Altérations hémodynamiques Facteurs génétiques Synthèse de cytokines et de GF ON/OFF INFLAMMATION RESOLUTION

Syndrome de Goodspasture Insuffisance rénale rapidement progressive Syndrome pneumo-rénal Anticorps libres circulants anti-MBG (dirigé contre un épitope de 28 kD sur la partie terminale de la chaîne alpha 3 du collagène de type IV) Dépôts linéaires d’anticorps de type IgG sur les MB IgG1 (et IgG4)

- IL2 INFγ TNFα IL22 Syndrome de Goodpasture Ag : alvéolite pulmonaire TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 Rupture de tolérance : épitope conformationnel se démasque IL2 Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - Activation LT CD4 spécifique de l’Ag Polarisation TCR/CD3 CD4 LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs Guérison favorisée par apparition de LT reg CD4+ CD25+ INFγ TNFα - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IL22 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 TH17 Activation LB oligoclonale cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 Réponse TH1 Réponse TH17 LB LB Cytotoxicité LT CD8 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte Production Ac antiMBG (IgG1) LB mémoire Complexes immuns Activation complément Voie classique complément phagocytose

Syndrome de Goodpasture : physiopathologie de l’atteinte rénale 1- Fixation de l ’anticorps sur la MBG 2- Activation du complément 3- Activation du PNN et libération de protéases

Lupus érythémateux disséminé Maladie auto-immune non spécifique d’organe trouble sévère de l'immunité, avec une perte de la tolérance et un défaut de contrôle des lymphocytes B  Production de multiples auto-anticorps contre des organites cellulaires - Particulièrement le noyau : DNA natif, DNA double brun, DNA dénaturé, nucléoprotéines solubles et insolubles, ribonucléoprotéines (Sm, RNP, SS-A ou Ro, SS-B ou La), histones … Le cytoplasme : Ribosomes, liposomes, mitochondries contre le RNA

- Immunité adaptative LEAD IFNα IFNα IL17 IFNα Blys Surexpression Auto-Ag par monocytes/CD TCR/CD3 CD4 Rupture de tolérance : Déficit qt LT CD4+ CD25+ mimétisme moléculaire Activation LT CD4 IFNα Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - LT CD4 trigger Polarisation Anomalie de l’apoptose  néo-épitope ou épitope cryptique (ADN/ARN/Ag nucléaire) TCR/CD3 CD4 LT régulateurs LT mémoire CD porteuses TLR 7 et 9 LT effecteurs IFNα IL4,IL6,IL10 - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TNFα Activation LB polyclonale T indpdt T dpdt TH2 TH17 TH17 IL17 IFNα Blys cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB LNK LT CD8 Auto-Ac antinucléaires Expansion clonale Mutation de classe/ Complexes immuns Activation PNN Effet cytotoxinique Recrutement cellules immunité innée (PNN, macrophages, monocytes..) plasmocyte LB mémoire Activation complément (voie classique) Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément Inflammation tissulaire (rénale)

GN par complexes immuns Lupus Erythémateux Disséminé 1- Les antigènes sont présents dans la circulation 2- Les anticorps sont présents dans la circulation Certains épitopes glomérulaires sont reconnus par des auto-anticorps 3- Formation d ’immuns complexes in situ 4- Activation du complément et des leucocytes, prolifération cellulaire

GN par complexes immuns 1- Antigènes et anticorps sont présents dans la lumière vasculaire 2- Formation des complexes immuns 3- Transduction des immuns complexes et dépôts extra-membraneux 4- Activation du complément et des leucocytes

Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) IS : protéine hybride (Belatacept) Ig polyvalentes Mécanismes d’action plus complexes Corticostéroïdes IgIV

Déplétion LT et ↘ migration lymphocytaire DEPLETANT T Ac polyclonaux SAL et ATG Ac (lapins/chevaux) dirigés contre les molécules de surface CD2, CD3, CD4, CD25, R de chémokines Fragment Fc des Ig  apoptose/ activation complément/ activation LNK Déplétion LT et ↘ migration lymphocytaire Indication prévention du rejet Effets indésirables Lymphopénie profonde et durable fièvre et frissons, SDRA (libération de cytokines TNF due à l’opsonisation des LT) thrombopénie périphérique ou leuconeutropénie (intéraction avec Ag de surface plaq et leucocytaire) Maladie sérique (Ac dirigés contre Ig) (7j)

La maladie sérique Délai : 7 à 14 jours (si 1er contact), dans les 2h (si 2ème contact) Clinique : - fièvre - arthralgie (notamment temporo-mandibulaire) - prurit, rash urticarien ± purpura infiltré - ADP - atteinte d’organe (neuro : SGB/ rénale : GNA / cardiaque : myocardite) Biologie : - syndrome inflammatoire - consommation de la voie classique du complément - ± atteinte d’organe (rénale : GN) Traitement : - arrêt ttt responsable - anti-histaminique - Corticothérapie forte dose (bolus + PO) - Ig IV

Mécanismes de tolérance immunologique Immunité adaptative TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - Polarisation SAL/ATG TCR/CD3 CD4 LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs SAL/ATG - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage SAL/ATG TH2 SAL/ATG SAL/ATG TH17 cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte LB mémoire Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément

RITUXIMAB DEPLETANT B Ac monoclonal Ac chimérique dirigé contre les molécules de surface CD20  Variabilité de réponse au RITUXIMAB Mécanismes d’action : - Cytotoxicité médiée par le complément (fixation c1q au Rituximab fixé) Cytotoxicité cellulaire médiée par les Ac (fixation Fc du Ritux au récepteur FcγRIIIa des cellules effectrices (= réaction ADCC : monocytes, macrophages, LNK) variabilité de réponse individuelle au Rituximab+++ Apoptose directe des LB induite par Rituximab fixé Anergie Indications (de + en + utilisé) MAI +++ (vascularites, GEM, …) ttt préventif et curatif rejet humoral en TR Effets indésirables Lymphopénie profonde et durable fièvre et frissons, malaise, bronchospasme, choc anaphylactique (libération de cytokines) Maladie sérique (Ac dirigés contre Ig) (7j)

Mécanismes de tolérance immunologique Immunité adaptative TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - Polarisation TCR/CD3 CD4 LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 TH17 cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB RITUXIMAB Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte LB mémoire BORTEZOMIB Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément

Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) IS : protéine hybride (Belatacept) Ig polyvalentes

Inhibiteurs de l’activation (cf cours de Charlotte) TCR/CD3 CD4 CMH II 1 CD28 CD40 Facteurs de transcription (NFAT, NfKB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique CD80/86 2 CD40-L calcineurine CD25 IL2 LT CD4 CPA costimulation mTOR 3 4 BELATACEPT ANTI-CALCINEURINES Facteurs de transcription (NFAT, NFKB) permet amplification, différenciation, prolifération… Facteurs cfun cfos : apoptose Boucle d’amplification

ANTI-CALCINEURINES NON DEPLETANT IS « chimique » Ciclosporine A et tacrolimus : Inhibition de activité phosphatase de la calcineurine ↘ facteurs de transcription (NF-AT, AP-1, NF-kB) Maintien production cytokines « régulatrices » IL10 et TGFβ (mais TGFβ responsable de fibrose) ↘ cytokines pro-activatrices LT (IL2…) et prot mb (CD40…) Indications - Prévention rejet en TR - SN corticodpdt ou résistant…

Ciclosporine A (NEORAL/SANDIMMUN) Tacrolimus (PROGRAF/ADVAGRAF) NON DEPLETANT IS « chimique » ANTI-CALCINEURINES Adaptation poso aux taux sanguins Métabolisme par cytochrome P450 (intéractions médicamenteuses+++) EFFETS INDESIRABLES - Néphrotoxicité : fonctionnelle (Vc artérielle) , organique (fibrose interstitielle et lésions artériolaires) Neuro : tremblements, convulsions Vasculaire : MAT, HTA (ciclo++) Métabolique : Hyperlipidémie (ciclo++), diabète (tacro++) hyperplasie gingivale (ciclo) Hypertrichose (ciclo) / alopécie (tacro) Ostéodystrophie osseuse toxicité hépatique hyperkaliémie hyperuricémie/goutte (ciclo++) Ciclosporine A (NEORAL/SANDIMMUN) Tacrolimus (PROGRAF/ADVAGRAF)

Mécanismes de tolérance immunologique Immunité adaptative TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 ANTI-CALCINEURINES Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - Polarisation TCR/CD3 CD4 LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 TH17 cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte LB mémoire Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément

Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) IS : protéine hybride (Belatacept) Ig polyvalentes

Inhibiteurs de la prolifération (cf cours de Charlotte) TCR/CD3 CD4 CMH II 1 CD28 CD40 Facteurs de transcription (NFAT, NfKB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique CD80/86 2 CD40-L calcineurine CD25 IL2 LT CD4 CPA costimulation mTOR 3 4 Facteurs de transcription (NFAT, NFKB) permet amplification, différenciation, prolifération… Facteurs cfun cfos : apoptose Antimétabolites (MMF/Azathioprine) INHIBITEUR mTOR Ac antiCD25 (Basiliximab) Boucle d’amplification

Everolimus (CERTICAN) NON DEPLETANT IS « chimique » INHIBITEURS DE mTOR Blocage de la voie de mTOR ↘ synthèse protéique en réponse aux disponibilités métaboliques offertes à la cellule soumise à des stimuli de croissance Effet antiprolifératif (LT, LB, cellules musc lisses, fibroblastes, cellules endothéliales…) Effet pro-apoptotique (sensibilisation des LT activés à la mort Fas médiée) Favorise état de tolérance par délétion clonale Propriétés anti-cancéreuses Sirolimus (RAPAMUNE) Everolimus (CERTICAN)

Thrombopénie, leucopénie Everolimus (CERTICAN) NON DEPLETANT IS « chimique » INHIBITEURS DE mTOR EFFETS INDESIRABLES Thrombopénie, leucopénie Retard de cicatrisation, lymphocèle Cutané : acné, hydrosadénites, folliculites… muqueuse : aphtes, épistaxis, gingivites Hyperlipidémie Néphrotoxicité : potentialisation de néphrotoxicité des anticalcineurines, MAT, protéinurie (dysrégulation fonction podocytaire?) Effets inflammatoires : asthénie, arthrite, anémie microcytaire, pneumopathie interstitielle (défaut de la boucle de rétrocontrole IL10?) Sirolimus (RAPAMUNE) Everolimus (CERTICAN)

Mécanismes de tolérance immunologique Immunité adaptative TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - INHIBITEUR mTOR Polarisation TCR/CD3 CD4 LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 TH17 INHIBITEUR mTOR cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte LB mémoire Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément

INHIBITEURS DE BASES PURIQUES DEPLETANT (T>>B) IS « chimique » INHIBITEURS DE BASES PURIQUES Azathioprine (IMUREL) Imidazolé de synthèse Voie d’élimination inhibée par allopurinol - Cassure chromosomique - ↘ synthèse des purines (adénosine+++>>> guanosine) Indications MAI +++ (ttt entretien) ttt préventif rejet Déplétion LT >>LB Posologie 1 à 2mg/kg/j en 1 prise (max 150mg/j) Pas d’adaptation rénale Effets secondaires Pancytopénie, trbl digestifs Pancréatite, hépatite cholestatique

INHIBITEURS DE BASES PURIQUES DEPLETANT (T+B) IS « chimique » INHIBITEURS DE BASES PURIQUES Mycophénolate mofétil (CELLCEPT) Inhibe isoforme 2 présente sélectivement dans les Lymphocytes activés Déplétion LT et LB activés Indications MAI +++ ttt préventif rejet Effets secondaires Pancytopénie, troubles digestifs

Mécanismes de tolérance immunologique Immunité adaptative TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - Polarisation TCR/CD3 CD4 Azathioprine/MMF LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 TH17 cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB MMF Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte LB mémoire Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément

DEPLETANT (B>>T) Déplétion LB>>>LT IS « chimique » CYCLOPHOSPHAMIDE Alkylant, dérivé de moutarde azoté Fixation sur ADN Blocage cycle cellulaire des cellules à renouvellement rapide (système de réparation de l’ADN s’opposant à l’action de l’Endoxan dans cellules à croissance lentes) Déplétion LB>>>LT + déplétion macrophage et PNN Indications MAI +++ anticancéreux

DEPLETANT (B>>T) Thrombopénie, leucopénie, anémie IS « chimique » CYCLOPHOSPHAMIDE EFFETS INDESIRABLES Thrombopénie, leucopénie, anémie alopécie (casque réfrigérant) SIADH hépatites aigues toxicité cardiaque Pneumopathie interstitielle Cystite hémorragique (élimination d’acroléine dans les urines) prévention par UROMITEXAN Aménorrhée/infertilité/azoospermie (dose cumulée>10g) Cancer secondaire (dose cumulée>15g)

Mécanismes de tolérance immunologique Immunité adaptative TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - Polarisation TCR/CD3 CD4 LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 TH17 cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB CYCLOPHOSPHAMIDE Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte LB mémoire Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément

Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) IS : protéine hybride (Belatacept) Ig polyvalentes Mécanismes d’action plus complexes Corticostéroïdes IgIV

↘ migration des cellules effectrices ±DEPLETANT IS « chimique » CORTICOSTEROIDES ↘ maturation de cellule dendritique (CPA) Régulation facteurs de transcription Solumedrol forte dose ↘ synthèse chimiokines Apoptose LTCD4 ↘ synthèse cytokines (IL2, IL4, IL5, IL12…) ↗ TGFβ (régulatrice) ↘ présentation Ag Déplétion LT CD4 ↘ cytokines inflammatoires et ↗ cytokines régulatrices ↘ migration des cellules effectrices

Mécanismes de tolérance immunologique Immunité adaptative CORTICOIDES TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - CORTICOIDES CORTICOIDES Polarisation TCR/CD3 CD4 LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 CORTICOIDES CORTICOIDES CORTICOIDES TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 TH17 cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 LB LB CORTICOIDES Expansion clonale Mutation de classe/ CORTICOIDES Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte LB mémoire Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément CORTICOIDES

Ig IV polyvalentes ±DEPLETANT IS « chimique » IgG (plasmas de donneurs sains) Mécanismes d’action peu clairs!  Agent de substitution ou immunomodulateur Interaction avec molécules de surface des cellules immunes ↘maturation et différenciation CD Fixation IgG sur R Fc des macrophages, monocytes Ac antiCD95 Apoptose LT et LB Ac anti facteur de croissance ADCC Liaison R FcγIIB Arrêt du cycle cellulaire Ac anti-idiotype dirigés contre autoAc dans MAI Anergie/apoptose LB Neutralise des composants actifs du complément Régulation des clones B auto-réactifs ↘ synthèse cytokines inflammatoires (IL12) ↗ IL10 (regulatrice)

Mécanismes de tolérance immunologique Immunité adaptative IgIV TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - IgIV IgIV Polarisation TCR/CD3 CD4 LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 IgIV IgIV IgIV TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 TH17 cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 IgIV LB LB Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte LB mémoire Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément IgIV

Stratégies immunosuppressives Choix des traitements immunosuppresseurs dépend des processus immunologiques impliqués dans la maladie concernée Transplantation rénale :  Blocage de la réponse allo-immune par blocage de l’activation lymphocytaire MAI : synthèse d’Auto-Ac et réponse inflammatoire secondaire  Corticothérapie forte dose à visée anti-inflammatoire  Blocage de la synthèse d’anticorps (cyclophosphamide/RITUX/MMF…)

En transplantation rénale : prévention du rejet TCR/CD3 CD4 CMH II 1 CD28 CD40 Facteurs de transcription (NFAT, NfKB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique CD80/86 2 CD40-L calcineurine CD25 IL2 LT CD4 CPA costimulation mTOR 3 4 BELATACEPT ANTI-CALCINEURINES Facteurs de transcription (NFAT, NFKB) permet amplification, différenciation, prolifération… Facteurs cfun cfos : apoptose Antimétabolites (MMF/Azathioprine) INHIBITEUR mTOR Ac antiCD25 (Basiliximab) ATG Boucle d’amplification

- IL2 INFγ TNFα IL22 Syndrome de Goodpasture Ag : alvéolite pulmonaire TCR/CD3 CD4 Activation LT CD4 Rupture de tolérance : épitope conformationnel se démasque IL2 Mécanismes de tolérance immunologique CORTICOIDES IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - Activation LT CD4 spécifique de l’Ag Polarisation TCR/CD3 CD4 LT régulateurs CORTICOIDES LT mémoire LT effecteurs Guérison favorisée par apparition de LT reg CD4+ CD25+ INFγ TNFα - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 CORTICOIDES LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IL22 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 CORTICOIDES IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TH2 TH17 Activation LB oligoclonale cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 Réponse TH1 Réponse TH17 CYCLOPHOSPHAMIDE LB LB Cytotoxicité LT CD8 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique plasmocyte Production Ac antiMBG (IgG1) EP/IMMUNOADSORPTION LB mémoire Complexes immuns Activation complément Voie classique complément phagocytose

- Immunité adaptative LEAD IFNα IFNα IL17 IFNα Blys Surexpression Auto-Ag par monocytes/CD TCR/CD3 CD4 Rupture de tolérance : Déficit qt LT CD4+ CD25+ mimétisme moléculaire Activation LT CD4 IFNα CORTICOIDES Mécanismes de tolérance immunologique IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR - MMF/ AZATHIOPRINE LT CD4 CORTICOIDES trigger Polarisation Anomalie de l’apoptose  néo-épitope ou épitope cryptique (ADN/ARN/Ag nucléaire) TCR/CD3 CD4 LT régulateurs LT mémoire CD porteuses TLR 7 et 9 LT effecteurs IFNα CORTICOIDES CORTICOIDES IL4,IL6,IL10 - LT CD4 CD25+ (anergie) LT CD4 Tr1 (TGFβ) LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH1 CORTICOIDES LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 CD8 TH1 Lyse cellulaire Apoptose Activation macrophage TNFα Activation LB polyclonale T indpdt T dpdt CYCLOPHOSPHAMIDE TH2 TH17 TH17 IL17 IFNα RITUXIMAB Blys cytokines BCR/CD79 CD19 CD20 CD19 CD20 MMF LB LB LNK LT CD8 Auto-Ac antinucléaires Expansion clonale Mutation de classe/ Complexes immuns Activation PNN Effet cytotoxinique Recrutement cellules immunité innée (PNN, macrophages, monocytes..) plasmocyte LB mémoire CORTICOIDES Activation complément (voie classique) Complexes immuns Phagocytose Activation PNN/ macrophage Voie classique complément Inflammation tissulaire (rénale)

Adapter et développer de nouvelles thérapeutiques Comprendre et connaître la physiopathologie des MAI/ maladies de système/ rejet Adapter et développer de nouvelles thérapeutiques Anti CD3 Anti-Blys (Belimumab) Anti IFNα Anti CD28 (Abatacept)

Physiopath lupus induit par virus