Pathophysiology of Epilepsy IBRO-Sponsored Symposium on Epilepsy Ndera Hospital, Kigali, Rwanda September 23, 2013 Alfred Meurs Neurology UZ Gent BELGIUM

Crise epileptique: ‘ensemble de signes et symptomes transitoires, due a une decharge anormale, excessive et/ou hypersynchronisee d’un groupe de neurones’ Fisher et al., Epilepsia 2005 excitation inhibition

ionique neurotransmission reseau neuronal excitation vs. inhibition organisation ionique electrique neurotransmission chimique

Canaux ioniques voltage-dependants dans l’epilepsie

traitement et transmission d’information neurone cellule excitable traitement et transmission d’information gradients entre compartiment intra- et extracellulaire ouverture / fermeture canaux ioniques voltage-dependants alterations transitoires du potentiel membranaire potentiels locaux: PPSE & PPSI potentiel d’action

Gradients a travers la membrane d’un neurone en repos 3 Na+ 2 K+ ATP Na+  extracellulaire K+  intracellulaire gradiënt electrique = IC negatif Na+ K+ K+ potentiel de repos: - 70 mV

INPUT potentiels locaux – PPSE & PPSI

seuil de depolarisation Iones – transmission electrique d’information dans un neurone potentiel membranaire PPSE PPSE PPSI -55mV seuil de depolarisation PPSE PPSI -70mV PPSE temps

les canaux ioniques voltage-dependants Le potentiel d’action & les canaux ioniques voltage-dependants

Le potentiel d’action – role des canaux ioniques voltage-dependants periode refractaire canaux potassiques voltage-dependants canaux sodiques Na+ EC IC K+ EC EC IC EC IC geactiveerd geïnactiveerd + gedesactiveerd gedesactiveerd geactiveerd geïnactiveerd gedesactiveerd geactiveerd

Role des canaux ioniques voltage-dependants dans l’epilepsie

Correlat cellulaire d’une pointe interictale: “shift paroxysmal depolarisant” potentiel membranaire pointe interictale PDS Temps

Canaux sodiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie

Canaux sodiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie Wallace et al., Nat Gen 1998 SCN1A (Nav1.1 - 1) pore du canal ionique GEFS+ mutation alteration de la fonction Syndrome de Dravet (SMEI) mutation SCN1B (β1) GEFS+ role dans le “gating” du canal mutation

Canaux sodiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie PHT, CBZ, LTG, OXC, TPM site d’action de MAE’s Na+ Tijd  nombre de canaux disponibles AED

Canaux potassiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie Kvx.x Kvx.x Kvx.x EC Kvx.x IC K+

Benign Familial Neonatal Convulsions Canaux potassiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie KCNQ2 (Kv7.2) KCNQ3 (Kv7.3) Benign Familial Neonatal Convulsions mutatie mutatie M-type K+ channels Kv7.2 Kv7.3 repolarisation apres PA potentiel de repos

 excitabilitee neuronale Canaux potassiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie retigabine site d’action de MAE’s EC IC K+ EC IC AED  excitabilitee neuronale

Canaux calciques voltage-dependants – lien entre potentiel d’action & neurotransmission

Canaux calciques voltage-dependants – lien entre potentiel d’action & neurotransmission P/Q & N-type VGCC’s modulation negative HVA VGCC’s  liberation de neurotransmetteurs lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine en felbamate gabapentine, pregabaline ~ 2 subunit

Neurotransmission et Epilepsie

Neurotransmission – transmission d’information entre neurones synthese transport vesiculaire stockage dans vesicules potentiel d’action - VGCC - exocytose liberation interaction avec recepteurs (pre-, post- ou extrasynaptique) transporteur (neuronal ou glial) ou enzymes recapture et/ou degradation

Neurotransmission – transmission d’information entre neurones ligand-activated ion channel (recepteur ionotrope) G-protëin coupled receptor (recepteur metabotrope)

AMPA/kainate NMDA Na+ Ca2+ Na+ AMPA NMDA EC IC PPSE lent PPSE rapide

AMPA/kainate NMDA Ca2+ Na+ Na+ EC IC PPSE lent PPSE rapide domoic acid

AMPA/kainate NMDA Na+ Ca2+ Na+ EC IC topiramate felbamate

GABAA Cl- EC IC fenobarbital valproate topiramate vigabatrin tiagabine neurosteroïde benzodiazepine GABA picrotoxine EC IC fenobarbital valproate topiramate vigabatrin tiagabine PPSI

GABAA EC 2 IC mutation  fonction dysinhibition GEFS+ ~ picrotoxine

GABAA Cl- developpement GABA Cl- EC KCC2 IC K+ Cl- Cl- PPSI PPSE

Glutamate et GABA – epilepsie durant le developpement

Neuropeptides et epilepsie Neuropeptide Y Somatostatin Galanin Angiotensin Dynorphin A CRF Substance P

Reseaux Neuronales et Epilepsie

reorganisation du reseau neuronale dans l’epilepsie temporale + SH crises complex partieles +/- generalisation secondaire sclerose hippocampale

Le reseau neuronale hippocampale interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires EC gyrus dentatus (granule cells) CA3 CA1 GLU GLU GLU GLU GLU GABA hilus (mossy cells) “basket cells”

Reorganisation du reseau neuronale dans l’epilepsie temporale sclerose hippocampale “mossy fibre sprouting” “dormant basket cell” interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires EC gyrus dentatus (granule cells) CA3 CA1 GLU GLU GLU GLU GABA GLU circuit recurrent excitatoire hilus (mossy cells) “basket cells” “basket cells”

le reseau thalamo-corticale dans l’epilepsie absence absence = perte passagere de l’etat de conscience pointes-ondes 3 Hz

Reseau thalamo-corticale dans le sommeil cortex veille = sommeil = activation tonique activation rythmique neurones thalamocorticales T-type LVA VGCC’s noyeau thalamique reticulaire

T-type low-voltage activated Ca2+ channels GABA / IPSP - 70 mV - 90 mV Ca2+ - 70 mV - 50 mV

fusseaux pointes-ondes 3 Hz Cl- Ca2+ K+ Cl- neurones thalamocorticales noyeau thalamique reticulaire neurones thalamocorticales fusseaux GABA GLU pointes-ondes 3 Hz - 55 mV - 70 mV IPSP Cl- Ca2+ K+ Cl- T-type VGCC T-type VGCC

Reseau thalamo-corticale dans l’epilepsie absence

nucleus reticularis thalami Reseau thalamo-corticale dans l’epilepsie absence ethosuximide valproate vigabatrin tiagabine cortex  conscience veille + 3 Hz PO = veille = sommeil = activation tonique activation rythmique thalamic relay neurons nucleus reticularis thalami

reseaux souscorticales dans l’epilepsie

stimulation du nerf vague (VNS) Reseaux souscorticales dans l’epilepsie substantia nigra pr colliculus superior midline thalamus GABA GLU stimulation du nerf vague (VNS) DBS

Merci