MPRAD : « Parlons Volume » PROGRAMME ÉDUCATIF MPRAD : « Parlons Volume » Le pronostic clinique de la maladie polykystique rénale autosomique dominante (MPRAD)

Équipe responsable de l'élaboration du contenu Dr Phil McFarlane, M.D., Ph. D., FRCP(C) Professeur adjoint à l’Université de Toronto et Investigateur clinique au sein de la division de néphrologie de l’Hôpital St. Michael’s, à Toronto (Ontario), Canada Dr Ahsan Alam, MDCM, M.S., FRCP(C) Professeur adjoint de médecine à l’Université McGill et néphrologue à l’Hôpital Royal Victoria, à Montréal (Québec), Canada Dr Daniel Bichet, M.D. Professeur de médecine et de physiologie moléculaire et intégrative à l’Université de Montréal et néphrologue à l’Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal, à Montréal (Québec), Canada Dre Neera Dahl, M.D., Ph. D. Professeure adjointe de médecin (néphrologie) à la faculté de médecin de l’Université Yale et directrice médicale et directrice des cliniques externes de néphrologie des centres de dialyse Davita, à Hamdem (Connecticut), États-Unis Dr York Pei, M.D., FRCP(C) Professeur de médecine à l’Université de Toronto et Néphrologue à l’Hôpital général de Toronto, à Toronto (Ontario), Canada Dr Jordan Weinstein, M.D., FRCP(C) Professeur adjoint de médecine à l’Université de Toronto et Néphrologue à l’Hôpital St. Michael’s, à Toronto (Québec), Canada

Objectifs d'apprentissage Au terme de ce programme, les participants seront en mesure : d’expliquer la génétique, les mécanismes pathogènes, l'épidémiologie et les complications de la maladie polykystique rénale autosomique dominante (MPRAD); de discuter de l'hétérogénéité clinique de l'évolution de la maladie dans les cas de MPRAD; d’examiner le rôle de la génétique et du volume rénal total (VRT) comme principaux marqueurs du pronostic clinique.

Structure du programme Introduction Aperçu de la génétique, des mécanismes pathogènes, de l'épidémiologie et des complications de la MPRAD (10-15 minutes) Module 1 : Histoire naturelle de la MPRAD (15-20 minutes) Module 2 : La génétique et le volume rénal total (VRT) comme principaux marqueurs du pronostic clinique de la MPRAD (15-20 minutes) Ce programme offre la souplesse nécessaire pour s'adapter à différents contextes éducatifs. Il comprend un module d'introduction à la MPRAD qui doit être présenté à tous les participants. Il peut être présenté seul ou être suivi de l'un des deux modules approfondis sur l'histoire naturelle de la MPRAD ou sur la génétique et le volume rénal total comme principaux marqueurs du pronostic clinique de la MPRAD. Si l'on dispose de suffisamment de temps, on peut présenter tout le programme en une seule séance. Le programme est conçu de manière à ce que l'introduction et l'un ou l'autre des modules, ou les deux, soient présentés.

Introduction Aperçu de la génétique, des mécanismes pathogènes, de l'épidémiologie et des complications de la MPRAD

Qu'est-ce que la MPRAD? La MPRAD... est une maladie systémique à prédominance héréditaire; est une forme de néphropathie obstructive caractérisée par la présence de multiples kystes rénaux; entraîne une hypertrophie bilatérale lente, graduelle et massive des reins; provoque, après 50 ou 60 ans, une insuffisance rénale chez la majorité des personnes atteintes. Référence : Chapman AB. Autosomal dominant polycystic kidney disease: time for a change? J Am Soc Nephrol 2007; 18(5):1399-407. Adapté de Chapman AB, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18(5):1399-407

Épidémiologie : La MPRAD est la maladie monogénique la plus fréquente Prévalence à la naissance : 1 cas sur 400 à 1 cas sur 1 0001-4 Touche de 30 000 à 60 000 personnes au Canada Si l'on inclut les cas non diagnostiqués, la MPRAD serait plus fréquente que la maladie de Huntington, la drépanocytose, la fibrose kystique, la dystrophie myotonique et l'hémophilie combinées5, 6 Aucune statistique épidémiologique n'a été publiée sur la MPRAD au Canada. L'incidence estimée présentée dans la diapositive est fondée sur diverses données sur la prévalence à la naissance rapportées dans la littérature. Bien qu'elle ne soit pas une maladie généralement connue des personnes qui n'en sont pas atteintes, la MPRAD est beaucoup plus fréquente que de nombreuses autres maladies héréditaires, comme le montre la diapositive.  Références : 1. Torres VE, Harris PC. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the last 3 years. Kidney Int 2009; 76(2):149-68. 2. Reeders ST. Autosomal dominant polycystic kidney disease. Q J Med 1991; 79(290):459-60. 3. Davies F, Coles GA, Harper PS, et al. Polycystic kidney disease re-evaluated: a population-based study. Q J Med 1991; 79(290):477-85. 4. Iglesias CG, Torres VE, Offord KP, et al. Epidemiology of adult polycystic kidney disease, Olmsted County, Minnesota: 1935-1980. Am J Kidney Dis 1983; 2(6):630-9. 5. Belibi FA, Edelstein CL. Novel targets for the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19(3):315-28. 6. Gabow PA. Autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 1993; 329(5):332-42. Adapté de : 1. Torres VE, et al. Kidney Int 2009; 76(2):149-68. 2. Reeders ST. Q J Med 1991; 79(3):459-60. 3. Davies F, et al. Q J Med 1991; 79:477-85. 4. Iglesias C, et al. Am J Kidney Dis 1983; 2:630-9. 5. Belibi FA, et al. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19(3):315-28. 6. Gabow PA. N Engl J Med 1993; 329(5):332-42.

Corrélations entre le génotype et le phénotype dans la MPRAD Mutations du gène PKD1 environ 75 % des cas Mutations du gène PKD2 environ 25 % des cas Phénotype : Kystes plus nombreux que dans les cas de mutation du gène PKD2 L'âge moyen de survenue d'une insuffisance rénale terminale (IRT) est d'environ 55 ans et une gravité plus importante de la maladie est associée aux mutations tronquantes Forme légère de la maladie semblable à celle observée chez les patients porteurs d'une mutation du gène PKD2 dans la plupart des cas de mutation non tronquante Phénotype : Kystes moins nombreux que dans les cas de mutation du gène PKD1 L'âge moyen de survenue d'une IRT est d'environ 75 ans. Associées à moins de complications rénales et extrarénales que les mutations du gène PKD1 Deux importantes mutations génétiques sous-tendent les modifications physiopathologiques caractéristiques de la MPRAD. Il s'agit des mutations des gènes PKD1 ou PKD2. De façon générale, ces deux types de mutations sont associés à des phénotypes distincts. Ainsi, les mutations du gène PKD1 provoquent une maladie plus grave et à évolution plus rapide que les mutations du gène PKD2. Cependant, il convient de noter que de nombreuses mutations non tronquantes du gène PKD1 sont associées à un phénotype de la MPRAD similaire à celui associé à une mutation du gène PKD2. Dans une optique de relation thérapeutique avec les patients, il est important de savoir que l'âge prévu de survenue d'une IRT diffère nettement en fonction de la mutation génétique. Comparativement aux patients porteurs d'une mutation du gène PKD1, les patients porteurs d'une mutation du gène PKD2 peuvent s'attendre à vivre environ 20 ans de plus sans nécessiter de dialyse.  Références : Barua M, Cil O, Paterson AD, et al. Family history of renal disease severity predicts the mutated gene in ADPKD. J Am Soc Nephrol 2009; 20(8):1833-8. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Chen JM, et al. Type of PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD. J Am Soc Nephrol 2013; 24(6):1006-13. Adapté de : Barua M, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1833-41. Cornec-Le Gall E, et al. J Am Soc Nephrol 2013; 24(6):1006-13

Génétique de la MPRAD Copie unique Duplication Dépister les mutations du gène PKD1 est difficile en raison de la duplication de ses 33 premiers exons dans six gènes hautement homologues dont l'ADN présente une identité de séquence très similaire. Les protéines encodées par les gènes PKD1 et PKD2 (c.-à-d. les polycystines 1 et 2) interagissent pour former un complexe de signalisation macromoléculaire. Les mutations de l'un ou l'autre des gènes peuvent interrompre la voie de signalisation des polycystines, ce qui entraîne des manifestations cliniques similaires. Région chromosomique 16p13.1 Réduplication de l’extrémité 5’ sur l’exon 33, avec 3 homologues du gène PKD1 Contiguïté avec le gène TSC2 Transcrit d’ARNm : 14 kb (ORF ˜13 kb) Protéine encodée : 4 302 a.a. Bien que le dépistage génétique de la MPRAD puisse fournir de nombreux renseignements pronostiques, il s'agit d'un processus difficile, comme on le décrit dans la diapositive. Sur le plan clinique, il est très difficile de prédire le type de mutation génétique en se fondant sur la façon dont la maladie se présente. Comme les produits des gènes PKD1 et PKD2 (polycystine 1 et polycystine 2, respectivement) interagissent au niveau de leur signalisation, les mutations de l'un ou l'autre des gènes peuvent entraîner des manifestations cliniques similaires. Référence : Barua M, Pei Y. Diagnosis of autosomal-dominant polycystic kidney disease: an integrated approach. Semin Nephrol 2010; 30(4):356-65. Région chromosomique 4q22 Transcrit d’ARNm : ˜ 5 kb (ORF ˜3 kb) Protéine encodée : 968 a.a. Adapté de Barua M, et al. Semin Nephrol 2010; 30:356-65.

Effets des mutations sur la fonction des polycystines dans la MPRAD Les polycystines 1 (PC1) et 2 (PC2) interagissent par l'intermédiaire de leurs queues intracellulaires pour réguler les multiples fonctions essentielles des cellules épithéliales tubulaires, notamment la prolifération, la sécrétion liquidienne et le maintien de la géométrie tubulaire. Les mutations tronquantes (p. ex., codon d'arrêt, décalage du cadre de lecture) du gène PKD1 rendent la PC1 non fonctionnelle. Une grande partie mais non la totalité des mutations faux-sens qui modifient un résidu d'acides aminés hautement conservé dans la PC1 peuvent entraîner la production d'une protéine partiellement fonctionnelle. On les appelle mutations « hypomorphes ». Actine Lumière Noyau Adhésion focale cellule-matrice Transcription génique Cil Polycystine 2 Polycystine 1 Tubuline Polycystine 2 Cystine β-caténine Polycystine 1 AMPc Intégrine Jonction adhérente cellule-cellule Polycystine 2 Polycystine 1 Les mutations des gènes PKD1 et PKD2 peuvent entraîner des modifications dans la fonction des polycystines 1 et 2, respectivement. Ces deux protéines interagissent l'une avec l'autre dans le cadre d'un complexe de signalisation pour réguler de nombreuses fonctions essentielles des cellules épithéliales des tubules rénaux. Le type particulier de mutation dicte les types de dysfonctionnement des polycystines auxquels on peut s'attendre. Par exemple, les mutations tronquantes du gène PKD1 rendent la polycystine 1 totalement dysfonctionnelle. Cependant, de nombreuses mutations faux-sens peuvent laisser la polycystine 1 partiellement fonctionnelle, ce qui entraîne une forme plus légère de la maladie. Ce type de mutation est appelé « mutation hypomorphe ». Référence : Wilson PD. Polycystic kidney disease. N Engl J Med 2004; 350(2):151-6. Extracellulaire Wilson PD, et al. N Engl J Med 2004; 350(2):151-64 Rossetti S, et al. Kidney Int 2009;75(8):848-55. 

Le modèle du « double hit » : un mécanisme de kystogenèse courant Accumulation de liquide Dans le modèle de kystogenèse dite du « double hit » dans la MPRAD, le premier événement à survenir est une mutation somatique de l'allèle sauvage du gène PKD dans une cellule épithéliale. Le deuxième événement à survenir est une prolifération clonale de cette cellule épithéliale qui provoque la dilatation du tubule et la formation d'un kyste, qui constitue la caractéristique distinctive de la maladie. Référence : Pei Y. A "two-hit" model of cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease? Trends Mol Med 2001; 7(4):151-6. Toutes les cellules épithéliales du tubule rénal contiennent la même mutation germinale du gène PKD. Mutation somatique de l'allèle du gène PKD provenant de la cellule mère saine à l'intérieur d'une cellule épithéliale La prolifération clonale de cette cellule épithéliale provoque la dilatation du tubule et la formation d'un kyste. Adapté de Pei Y, et al. Trends Mol Med 2001; 7(4):151-6

Le modèle du seuil génétique dans la MPRAD GRAVITÉ DE LA MALADIE Normale Mortelle 100 % Polycystine 1 Le modèle du seuil génétique de la MPRAD part du principe que la gravité de la maladie est dictée par le degré de fonctionnalité de la polycystine 1 qui, à son tour, est dicté par les types de mutation sur chacun des deux allèles. Référence : Gallagher AR, Germino GG, Somlo S. Molecular advances in autosomal dominant polycystic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2010; 17(2):118-30. 0 % Allèle 1 Sauvage Sauvage Sauvage Nul Nul Allèle 2 Sauvage Hypomorphe Nul Hypomorphe Nul * Le 2e événement somatique ne figure pas dans ce schéma; on a établi que certaines familles sont porteuses de deux mutations de la lignée germinale du gène PKD1 et que leurs effets sont plus graves. Les mutations tronquantes homozygotes sont habituellement létales et n'ont jamais été cliniquement observées. Adapté de : Gallagher AR, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2010; 17(2):118-30.

Le nombre de kystes, mais non leur croissance, est associé au type de mutation du gène PKD Nombre moyen de kystes par section de rein à l'IRM Taux de variation du volume des kystes (%) p < 0,0001 p = 0,58 [Texte provenant d'un résumé publié] Les données tirées des différents clichés d'imagerie par résonance magnétique obtenus auprès de la population atteinte de maladie polykystique rénale autosomique dominante (MPRAD) de l'étude CRISP (Consortium of Radiologic Imaging Study of PKD) ont montré que le volume kystique augmente à un rythme constant chez chaque patient, bien que cette augmentation soit hétérogène dans l'ensemble de la population, et que les reins plus gros sont associés à une progression plus rapide de la maladie. L'importance du type de gène dans la progression de la maladie est analysée dans cette étude de la cohorte de l'étude CRISP. Le type de gène a été déterminé dans 183 familles (219 cas); 156 familles (85,2 %) étaient porteuses du gène PKD1 et 27 (14,8 %), du gène PKD2. Les reins des porteurs du gène PKD1 étaient significativement plus gros, mais le rythme de croissance des kystes (PKD1 : 5,68 %/an; PKD2  : 4,82 %/an) ne différait pas (p = 0,24). Le nombre de kystes augmentait avec l'âge et un plus grand nombre de kystes étaient décelés dans les reins des porteurs du gène PKD1 (p < 0,0001). La maladie est plus grave chez les porteurs du gène PKD1 parce qu'un plus grand nombre de kystes se développent plus tôt, et non parce qu'ils grossissent plus rapidement, ce qui indique que le gène de la maladie intervient dans la formation des kystes, mais non dans l'augmentation de leur volume. Ces connaissances permettront de mettre au point des traitements ciblés de la polykystose rénale autosomique dominante. Référence : Harris PC, Bae KT, Rossetti S, et al. Cyst number but not the rate of cystic growth is associated with the mutated gene in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17(11):3013-9. Données de l'étude CRISP; valeurs ajustées en fonction de l'âge, du sexe et de l'interaction entre l'âge et le sexe. Harris PC, et al. J Am Soc Nephrol 2006; 17:3013-9.

Une explication simplifiée des mécanismes pathogènes de l'hypertrophie kystique [Devuyst/p3 of pdf/Fig 1] Mutations génétiques dans la MPRAD ↓ inhibition du Ca+ intracellulaire Autres voies (p. ex., mTOR, MAPK) ↑ adénosine monophosphate cyclique (AMPc) Il a été démontré que l'augmentation des concentrations d'adénosine monophosphate-3’, 5’ cyclique (AMPc) joue un rôle important dans la progression de la polykystose rénale. Comme l'illustre la diapositive, l'augmentation des concentrations d'AMPc serait consécutive à la diminution des concentrations de calcium intracellulaire (résultant de la régulation négative de la PDE-1 calcium-dépendante et de la stimulation de l'AC6). L'augmentation des concentrations d'AMPc stimule la phosphorylation de divers médiateurs par les protéines kinases A (PKA). Il en résulte une perturbation de la détection du flux urinaire et de la tubulogenèse, une sécrétion liquidienne transépithéliale régie par le canal CFTR (canal transporteur des ions chlorure), une augmentation de l'expression des canaux hydriques et une régulation transcriptionnelle des médiateurs qui interviennent dans la prolifération cellulaire. Référence : Devuyst O, Torres VE. Osmoregulation, vasopressin, and cAMP signaling in autosomal dominant polycystic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22(4):459-70. Perturbation de la détection du flux urinaire et de la tubulogenèse ↑ sécrétion liquidienne transépithéliale ↑ prolifération et dédifférenciation Adapté de Devuyst O, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22(4):459-70.

Une explication simplifiée des mécanismes pathogènes de l'hypertrophie kystique : le rôle de l'antagonisme du récepteur V2 [Devuyst/p3 of pdf/Fig 1] Mutations génétiques dans la MPRAD ↓ inhibition du Ca+ intracellulaire Vasopressine Autres voies (p. ex., mTOR, MAPK) ↑ adénosine monophosphate cyclique (AMPc) Cette diapositive est la suite de la diapositive précédente. La stimulation de la voie du récepteur V2 de la vasopressine est l'un des autres mécanismes par lesquels l'AMPc augmente. Par conséquent, l'antagonisme du récepteur V2 est une cible qui permettrait de normaliser les concentrations d'AMPc. Référence : Devuyst O, Torres VE. Osmoregulation, vasopressin, and cAMP signaling in autosomal dominant polycystic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22(4):459-70. L'antagonisme du récepteur  V2 normaliserait les concentrations [d'AMPc]i Perturbation de la détection du flux urinaire et de la tubulogenèse ↑ sécrétion liquidienne transépithéliale ↑ prolifération et dédifférenciation AMPc : adénosine monophosphate cyclique Devuyst O, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22(4):459-70.

Tube collecteur de Bellini Les kystes médullaires altèrent davantage le néphron que les kystes corticaux Dans les cas de MPRAD, des kystes sont présents dans moins de 1 % de tous les néphrons. Les kystes peuvent se former dans n'importe quel segment du néphron. Plus le kyste est distal, plus le nombre de néphrons qu'il peut bloquer est élevé. Chaque tube collecteur de Bellini draine jusqu'à 4 000 néphrons. Les kystes médullaires peuvent compromettre le fonctionnement d'un plus grand nombre de néphrons que les kystes corticaux (aussi appelés exophytiques). 30 néphrons en amont 60 à 960 néphrons en amont En raison de la configuration anatomique du rein, l'endroit où se trouve le kyste influe considérablement sur les effets potentiels du kyste sur la fonction rénale. En deux mots, plus le kyste se trouve en aval, plus ses effets seront importants sur la fonction rénale. Référence : Grantham JJ1, Mulamalla S, Swenson-Fields KI. Why kidneys fail in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2011; 7(10):556-66. Kyste 1 900 à 3 800 néphrons en amont Tube collecteur de Bellini Adapté de Grantham JJ, et al. Nat Rev Nephrol 2011; 7(10):556-66

Manifestations rénales de la MPRAD Douleur et inconfort Les kystes exercent une pression sur la paroi abdominale, les flancs et le dos et empiètent sur les organes. Calculs rénaux Hémorragie intrakystique Infection des kystes Cette diapositive met en évidence certaines des manifestations ou complications rénales de la MPRAD. L'évolution et l'expérience subjective de la maladie diffèrent chez chaque patient. En particulier, la douleur et l'inconfort qu'elle cause varient considérablement d'un patient à l'autre. Références : Braun WE. Autosomal dominant polycystic kidney disease: emerging concepts of pathogenesis and new treatments. Cleve Clin J Med 2009; 76(2):97-104. Torres VE, Harris PC, Pirson Y. Autosomal dominant polycystic kidney disease. Lancet 2007; 369(9569):1287-301. Lentine KL, Xiao H, Machnicki G, et al. Renal function and healthcare costs in patients with polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(8):1471-79. Dicks E, Ravani P, Langman D, et al. Incident renal events and risk factors in autosomal dominant polycystic kidney disease: a population and family-based cohort followed for 22 years. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(4):710-7. Diminution de la fonction rénale / insuffisance rénale terminale Adapté de : Braun WE. Cleve Clin J Med 2009; 76(2):97-104. Torres VE, et al. Lancet 2007;369(9569):1287-301.

Manifestations extrarénales de la MPRAD Importantes manifestations extrarénales possibles : Autres manifestations extrarénales possibles : [Torres 2007/p1294/c2/¶2 p1292/c1/¶4] [Pirson/p178/ Table 1] [Gabow/p333/ Table 1] Anévrisme intracrânien Bronchiectasie Affections cardiovasculaires (p. ex., anomalies des valvules cardiaques, épanchement péricardique, hypertension) Kystes du pancréas Hernie de la paroi abdominale La MPRAD est également associée à de nombreuses manifestations extrarénales, dont certaines sont énumérées dans cette diapositive. Les plus importantes à retenir sont celles en caractères gras, c'est-à-dire l'anévrisme intracrânien, les kystes du foie, le risque de maladie cardiovasculaire et la diverticulose. Les autres manifestations possibles sont moins fréquentes et de moindre importance. Références : Pirson Y. Extrarenal manifestations of autosomal dominant polycystic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2010; 17(2):173-180. Bennet WM, Torres VE. Extrarenal manifestations of autosomal dominant polycystic kidney disease. uptodate.com; dernière mise à jour le 11 nov. 2013. Kystes du foie Décisions relatives au test de dépistage génétique Diverticulose Adapté de : Pirson Y. Adv Chronic Kidney Dis 2010; 17(2):173-80. Bennett WM, et al. uptodate.com; last updated Nov. 11, 2013.

Répercussions de la MPRAD sur d'autres aspects de la vie Douleur chronique Assurabilité Anxiété Greffe de rein MPRAD Dépression Dialyse Lorsqu'on envisage les répercussions de la MPRAD sur les personnes qui en sont atteintes, il faut reconnaître que la maladie a des conséquences sur de nombreux aspects de la vie, dont plusieurs sont présentés dans cette figure. Répercussions sur la planification familiale Décisions relatives au test de dépistage génétique

Aperçu de la MPRAD : résumé La MPRAD est la néphropathie héréditaire la plus fréquente. Différentes classes de mutations sont associées à la gravité de la maladie. Divers modèles ont été proposés pour expliquer les mécanismes du développement de la maladie. Les complications de la MPRAD comprennent des manifestations rénales et extrarénales ainsi qu'une diminution de la qualité de vie. – Principales manifestations extrarénales : kystes du foie, anévrismes intracrâniens

HISTOIRE NATURELLE DE LA MPRAD MODULE 1 HISTOIRE NATURELLE DE LA MPRAD

Objectifs d'apprentissage À la fin de ce module, les participants devraient être en mesure : de décrire l'évolution naturelle de la MPRAD; d'énumérer les sujets à aborder avec les patients selon le degré de gravité de l'atteinte; d'indiquer les controverses entourant la prise en charge de la MPRAD.

L'histoire naturelle de la MPRAD : un aperçu La MPRAD est caractérisée par le développement focal et sporadique de kystes rénaux avec l'âge. L'augmentation du volume rénal provoquée par les innombrables kystes entraîne l'apparition d'une néphropathie obstructive. L'expansion des kystes qui cause une compression provoque aussi de l'inflammation, une fibrose et une perte de fonction tubulaire, ce qui entraîne la perte de néphrons fonctionnels. Le taux de filtration glomérulaire reste stable pendant plusieurs dizaines d'années en raison de l'hyperfiltration compensatrice d'un sous-ensemble de néphrons.

Chronologie du fardeau kystique et de la fonction rénale dans la MPRAD TFG Tissu rénal sain Développement et hypertrophie des kystes Fonction rénale Au fil du temps, à mesure que la MPRAD progresse, on observe une augmentation constante de la taille des reins qui est en corrélation directe avec l'augmentation du volume kystique. Au début de ce processus, la fonction rénale est en grande partie préservée car le rein compense par une hyperfiltration. Cependant, à mesure que la maladie progresse et que le volume rénal augmente, le seuil au-delà duquel le rein ne peut plus compenser est atteint et la fonction rénale commence à diminuer de façon abrupte. De plus, pendant l'évolution de la maladie, on observe une perte de vascularité rénale à mesure que les kystes grossissent. Référence : Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, et al. Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 2006; 354(20):2122-30. Normale Hyperfiltration Altération Insuffisance Âge 15 30 45 60 TFG = taux de filtration glomérulaire Adapté de Grantham JJ, et al. N Engl J Med 2006; 354(20):2122-30..

Avec le temps, des kystes se développent et augmentent de volume, ce qui entraîne une diminution de la fonction rénale Illustrations de différents degrés de gravité de la maladie This slide shows a typical progression pattern with ADPKD, as illustrated by the case of one individual with the disease. Diagnosed at age 30, he had a total kidney volume of 1441 mL (normal would be approximately 350 mL). Over the following 13 years, further development and growth of cysts was associated with 300% increase in kidney volume and a 53% loss of kidney function. MPRAD légère VRT 470 mL MPRAD modérée VRT 3 L MPRAD grave VRT 4,1 L Le VRT normal est d'environ 250 mL chez la femme et d'environ 350 mL chez l'homme. VRT : volume rénal total.

L'étude CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease) Commanditée par les National Institutes of Health Objectif : Étude observationnelle visant à mettre au point des techniques d'imagerie et à déterminer les marqueurs de la progression de la MPRAD pour l'évaluation du traitement. Sujets : 241 patients atteints de MPRAD présentant une fonction rénale « normale ». Groupe d'âge : 15 à 45 ans Clairance de la créatinine : > 70 mL/min Les deux tiers présentaient un facteur de risque de diminution de la fonction rénale. Études : Jusqu'à 14 années de suivi CRISP 1 : trois premières années CRISP 2 : jusqu'à la 8e année CRISP 3 : jusqu'à la 14e année (en cours) L'étude CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease) est une étude longitudinale et observationnelle menée auprès de patients atteints de MPRAD. Les investigateurs utilisent l'imagerie par résonance magnétique (IRM) à haute résolution pour déterminer s'il est possible de déceler une modification des volumes rénal et kystique sur une courte période de temps et si cette modification est en corrélation avec une diminution de la fonction rénale au début de la maladie. L’étude porte sur 241 personnes en santé atteintes de MPRAD, âgées de 15 à 45 ans, et présentant une clairance de la créatinine supérieure à 70 mL/min. Ces personnes ont été soumises à divers examens, dont un IRM rénal standardisé, une mesure de la clairance rénale de l'iothalamate, une évaluation clinique exhaustive et une analyse de l'excrétion urinaire d'albumine et d'électrolytes sur 24 heures. Le volume rénal a été quantifié par IRM et par stéréologie, à l'aide d'images pondérées en T1. Le volume kystique a été quantifié à l'aide d'images pondérées en T2. Les structures rénales ont été évaluées par rapport à des variables démographiques, cliniques et biochimiques. Référence : Chapman AB, Guay-Woodford LM, Grantham JJ, et al. Renal structure in early autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD): The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP) cohort. Kidney Int 2003; 64(3):1035-45. Chapman AB, et al. Kidney Int 2003; 64(3):1035-45.

Le volume rénal total est en corrélation avec le volume kystique total Exemples de corrélations chez divers patients Volume rénal total Volume kystique total Femmes Hommes Volume kystique (mL) Volume rénal (mL) Dans la cohorte de l'étude CRISP, au départ, le volume rénal total moyen était de 1 076 mL et le volume kystique total, de 534 mL chez les 241 patients. Chez la plupart des patients, les reins polykystiques et les kystes ont augmenté de volume d'une année à l'autre, même si l'on a observé une grande variabilité d'un patient à l'autre, comme les graphiques le montrent. Le volume rénal total a augmenté de 204 mL, en moyenne, durant la période de trois ans (p < 0,001 par rapport au départ). Le volume kystique total a augmenté de 218 mL, en moyenne (p < 0,001). Référence : Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, et al. Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 2006; 354(20):2122-30. Âge (ans) Âge (ans) La croissance du volume des reins est très variable et chaque patient présente une courbe de croissance différente. Variabilité de la mesure = d'un observateur à l'autre : 2,1 %, chez un même observateur : 2,4 %, d'une journée à l'autre : 2,4 % Grantham JJ, et al. N Eng J Med 2006; 354(20):2122-30.

Aigu(ës) / épisodique(s) Les complications cliniques sont plus fréquentes chez les patients qui ont de gros reins Tissu rénal sain Développement et hypertrophie des kystes Fonction rénale Normale Hyperfiltration Altération Insuffisance Âge 15 30 45 60 Troubles de concentration de l'urine Au fil du temps, à mesure que la MPRAD progresse, l'augmentation constante de la taille des reins est en corrélation avec l'augmentation des signes et des symptômes. Référence : Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, et al. Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 2006; 354(20):2122-30. Chronique(s) Hypertension Signes et symptômes Douleur sourde et inconfort Aigu(ës) / épisodique(s) Protéinurie Rupture des kystes Hématurie Infection des kystes Calculs rénaux Infection urinaire Douleur TFG = taux de filtration glomérulaire Adapté de Grantham JJ, et al. N Eng J Med 2006; 354(20):2122-30

Population de l'étude CRISP Les patients atteints de MPRAD connaissent des complications avant que leur fonction rénale diminue Hypertension Hématurie macroscopique Infections urinaires Néphrolithiase Pourcentage n'ayant pas connu cette complication Ce graphique est tiré d'une analyse de 200 patients de l'étude CRISP. Les investigateurs cherchaient à vérifier l'hypothèse selon laquelle le VRT permet de prédire l'apparition de complications rénales chez les patients atteints de MPRAD. Ils ont déterminé l'âge de survenue des complications suivantes chez les participants à l'étude CRISP suivis de 2001 à 2009 : hypertension, hématurie macroscopique, douleur, néphrolithiase, infection urinaire et insuffisance rénale. À l'aide d'images obtenues par résonance magnétique, ils ont effectué des mesures sériées du VRT ajusté en fonction de la taille (VRTt, mL/m). Puis, ils ont établi l'association entre le VRTt et la survenue de complications rénales chez les patients atteints de MPRAD. Les complications rénales avaient commencé pendant les dix premières années de vie chez huit participants qui ne présentaient aucune complication à la fin du suivi. Le nombre moyen de complications, à l'exception de l'insuffisance rénale, était de 2,7, et plus de 50 % des patients en présentaient trois ou plus. Cinquante pour cent des participants à l'étude CRISP avaient présenté une hypertension avant 30 ans, une infection urinaire avant 40 ans et une hématurie macroscopique avant 45 ans. Les auteurs ont rapporté que le VRTt était associé au nombre de complications rénales présentées, indépendamment de l'âge du patient. Référence : Chapman AB, Bost JE, Torres VE, et al. Cyst-Dependent Renal Complications in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease [résumé]. J Am Soc Nephrol 2010; 21(Supplement):384A. Population de l'étude CRISP Âge au moment de la complication À 30 ans, plus de 50 % des patients ont connu au moins une complication rénale. Étude CRISP des NIH; Chapman A, et al. JASN 2010; 21:384A

Progression de la MPRAD : caractéristiques selon la gravité de la maladie Il n'existe pas de « stades » clairement définis de la MPRAD. Cependant, des caractéristiques cliniques sont associées à la maladie en fonction de son degré de gravité (légère, modérée, grave). Ces caractéristiques seront abordées dans cette partie du programme. Les âges et les volumes rénaux indiqués sont arbitraires et ne doivent pas être interprétés comme étant des seuils fondés sur des données probantes.

Caractéristiques de la forme légère de la MPRAD Volume rénal total : ≤ 750 mL* Fonction rénale préservée Polyurie légère causée par une altération de la capacité de concentration de l'urine Hypertension artérielle Microalbuminurie (une protéinurie de haut grade est rare à tous les stades) Peut être asymptomatique Le groupe d'âge est variable et dépend de la classe de mutations (p. ex., de 20 à 30 ans pour les mutations du gène PKD1, mais un âge plus avancé pour les autres classes de mutations) Le terme « forme légère » n'est pas considéré comme une classification définissable de la MPRAD, mais il est associé à certaines caractéristiques qui le distinguent des stades plus avancés de la maladie. Le seuil du volume rénal total indiqué ici (moins de 750 mL) est un seuil arbitraire suggéré par le corps professoral médical de ce programme. * Le volume rénal total limite indiqué est arbitraire et ne doit pas être interprété comme étant un seuil fondé sur des données probantes. Adapté de Grantham JJ, et al. Nat Rev Nephrol 2011; 7(10):556-66.

Exemples de la forme légère de la MPRAD Patient âgé de 24 ans porteur d'une mutation du gène PKD1 Patient âgé de 44 ans porteur d'une mutation du gène PKD2 Il s'agit d'images obtenues par résonance magnétique qui montrent des exemples de la forme légère de la MPRAD.

Sujets à aborder avec votre patient atteint de la forme légère de la MPRAD Régime alimentaire Adaptation des habitudes de vie, notamment par l'instauration d'une thérapie hydrique Planification familiale Dépistage chez les membres de la famille Dépistage des complications (p. ex., anévrismes) Questions d'assurance État psychologique Recours éventuel à une greffe – Donneurs : limites des membres de la famille Il est important d'informer le patient sur la maladie et sur sa prise en charge le plus tôt possible au cours du processus morbide. Chez la plupart des patients, il convient de le faire quand la maladie est dans sa forme légère. Cette diapositive énumère certains des sujets à aborder avec les patients. Plusieurs consultations peuvent être nécessaires pour traiter de tous ces sujets et souligner leur importance.

Une consultation s'impose avant de faire passer un test de dépistage à une personne ayant des antécédents familiaux de MPRAD Il faut prévoir une consultation avec la personne avant de décider s'il convient de lui faire passer un test. C'est une décision qui se prend au cas par cas. Avantages possibles du dépistage Inconvénients possibles du dépistage Certitude concernant le diagnostic qui peut avoir une influence sur la décision d'avoir des enfants et l'assurabilité (dans le cas de résultats négatifs) Possibilité de discrimination (p. ex., difficulté à obtenir une assurance-maladie, un emploi) Dépistage et traitement précoces des complications de la maladie Fardeau psychologique d'une maladie chronique Détermination des membres de la famille génétiquement sains pour établir une liste de donneurs vivants apparentés dans l'éventualité d'une greffe de rein Lorsqu'un patient reçoit un diagnostic de MPRAD et que des membres de sa famille n'ont pas encore subi de test de dépistage, la décision de soumettre ces proches à un test de dépistage de la MPRAD doit être prise au cas par cas. Il est intéressant de noter que l'une des raisons pour lesquelles de nombreuses personnes envisagent de ne pas subir le test est qu'un résultat positif compliquerait leur vie (p. ex., sur le plan de l'assurabilité et de l'emploi). D'un autre côté, un résultat négatif pourrait permettre au patient de demander et d'obtenir une couverture d'assurance-maladie.

Manifestations extrarénales de la MPRAD : les kystes du foie sont très fréquents mais la polykystose hépatique grave (VHT plus de 3 à 5 fois supérieur à la normale) est rare (< 1 %) Groupe d'âge (ans) [Texte provenant d'un résumé publié] L'objectif de cette étude était d'examiner la fréquence des kystes du foie selon l'âge et le sexe chez des patients atteints de maladie polykystique rénale autosomique dominante (MPRAD) et de déterminer si le volume kystique hépatique était lié au volume rénal et au volume kystique rénal à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM). En tout, 230 patients atteints de MPRAD (94 hommes et 136 femmes) qui étaient âgés de 15 à 46 ans et chez qui la fonction rénale était relativement préservée ont été étudiés. Des images d'IRM des reins et du foie ont été obtenues pour mesurer le volume rénal, le volume kystique rénal et le volume kystique hépatique. Ces mesures des différents volumes et la fréquence des kystes du foie ont été comparées chez tous les patients et dans des sous-groupes de patients définis selon le sexe et l'âge (15 à 24 ans, 25 à 34 ans et 35 à 46 ans). La fréquence globale des kystes du foie était de 83 %; la fréquence était de 58 %, de 85 % et de 94 % dans les trois groupes d'âge successifs et elle était de 85 % chez les femmes et de 79 % chez les hommes. La fréquence était directement liée au volume rénal (khi carré = 4,30, p = 0,04) et au volume kystique rénal (khi carré = 5,59, p = 0,02). Le volume kystique hépatique total était significativement plus élevé chez les femmes que chez les hommes (moyenne après transformation logarithmique de 5,27 contre 1,94 mL; p = 0,003). Le volume kystique hépatique moyen était de 0,25, de 5,75 et de 22,78 mL dans les trois groupes d'âge successifs. Référence : Bae KT, Zhu F, Chapman AB, et al. Magnetic resonance imaging evaluation of hepatic cysts in early autosomal-dominant polycystic kidney disease: the Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(1):64-9. Données de l'étude CRISP. Bae KT, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006 ;1(1):64-9. 

Qui doit subir un test de dépistage des anévrismes intracrâniens : une question controversée Exemples de recommandations pour le dépistage : Tout patient atteint de MPRAD qui présente des symptômes (céphalées intenses ou atypiques, accident ischémique transitoire, paralysie des nerfs crâniens) Patient qui exerce un métier à risque élevé (pilote) Patient ayant des antécédents familiaux (le test initial devrait être effectué avant la survenue du premier événement dans la famille) Patients devant subir une intervention chirurgicale importante (p. ex., une greffe de rein) ou recevoir un traitement anticoagulant prolongé Patients anxieux à l'idée de présenter un anévrisme intracrânien Patients ayant des antécédents de rupture d'anévrisme intracrânien Bien qu'un risque accru d'anévrisme intracrânien soit une complication connue de la MPRAD, il n'existe actuellement aucun consensus sur la question de savoir qui devrait subir un test de dépistage, et à quel moment. Cependant, certains auteurs ont fait des suggestions quant aux types de patients qui devraient subir un test de dépistage, comme l'indique la diapositive. Référence : Luciano RL, et al. Nephrol Dial Transplant 2014; sous presse. Luciano RL, et al. Nephrol Dial Transplant 2014; 29:247-54.

Caractéristiques de la forme modérée de la MPRAD Le volume rénal augmente (p. ex., VRT : 750 à 3 000 mL)* Associée à une augmentation des complications rénales et extrarénales Diminution minime de la fonction rénale attribuable aux mécanismes de compensation (TFG relativement préservé) Le groupe d'âge est variable et dépend des classes de mutations (p. ex., de 30 à 40 ans pour les mutations tronquantes du gène PKD1 et un âge plus avancé pour les autres) Le terme « forme modérée » n'est pas considéré comme une classification définissable de la MPRAD, mais il est associé à certaines caractéristiques qui le distinguent des stades plus précoces et plus avancés de la maladie. Les volumes rénaux totaux limites indiqués ici (750 à 3 000 mL) sont un seuil arbitraire suggéré par le corps professoral médical de ce programme. VRT : volume rénal total * Les volumes rénaux totaux limites indiqués sont arbitraires et ne doivent pas être interprétés comme étant un seuil fondé sur des données probantes. Adapté de : Grantham JJ, et al. Nat Rev Nephrol 2011; 7(10):556-66.

Exemple de la forme modérée de la MPRAD Patient âgé de 41 ans porteur d'une mutation tronquante du gène PKD1 (VRT : 3,0 L) De multiples kystes du foie sont également présents Clairance de la créatinine = 86 mL/min – Relativement préservée malgré un VRT important Il s'agit d'une image obtenue par résonance magnétique qui montre un exemple de la forme modérée de la MPRAD.

Sujets à aborder avec votre patient atteint de la forme modérée de la MPRAD Renforcer les messages universels de prise en charge communiqués au début de la maladie, comme la modification des habitudes de vie (alimentation, apport hydrique > 3 L/j). Informer de nouveau le patient sur les complications extrarénales (p. ex., anévrismes, kystes du foie) : – comment reconnaître les symptômes – quand passer un test de dépistage – comment effectuer la prise en charge – quand consulter un centre de traitement de la polykystose rénale offrant des soins spécialisés (p. ex., ablation des kystes du foie ou embolisation artérielle dans les cas de polykystose hépatique grave définie comme un VHT plus de 3 à 5 fois supérieur à la normale) Les sujets dont on peut envisager de discuter avec un patient atteint de la forme modérée de la MPRAD sont semblables à ceux dont on a déjà discuté plus tôt au cours du processus morbide. On peut choisir de se concentrer sur les aspects de la prise en charge de la MPRAD qui deviennent plus fréquents au stade modéré de la maladie, notamment les complications extrarénales, comme les kystes du foie et les anévrismes intracrâniens.

Caractéristiques de la forme grave de la MPRAD Le volume rénal augmente (p. ex., VRT > 3 000 mL)*. Augmentation des complications rénales et extrarénales Lorsque suffisamment de néphrons filtrants ont cessé de fonctionner, le TFG se met à chuter abruptement. Le groupe d'âge est variable et dépend de la classe de mutations (p. ex., de 40 à 50 ans pour les mutations tronquantes du gène PKD1). Le terme « forme grave » n'est pas considéré comme une classification définissable de la MPRAD, mais il est associé à certaines caractéristiques qui le distinguent des stades plus précoces et plus avancés de la maladie. Le seuil du volume rénal total indiqué ici (plus de 3 000 mL) est un seuil arbitraire suggéré par le corps professoral médical de ce programme. VRT : volume rénal total * Le volume rénal total limite indiqué est arbitraire et ne doit pas être interprété comme étant un seuil fondé sur des données probantes. Adapté de : Grantham JJ, et al. Nat Rev Nephrol 2011; 7(10):556-66.

Exemples de la forme grave de la MPRAD Patient âgé de 39 ans porteur d'une mutation tronquante du gène PKD1 VRT : 4,2 L Clairance de la créatinine = 65 mL/min – Commence maintenant à diminuer de façon considérable Nombreux épisodes de douleur abdominale causés par une hémorragie kystique Il s'agit d'une image obtenue par résonance magnétique qui montre un exemple de la forme grave de la MPRAD.

Sujets à aborder avec votre patient atteint de la forme grave de la MPRAD Renforcer les messages universels de prise en charge , comme la modification des habitudes de vie (alimentation, apport hydrique). Préparer un mode de dialyse. Évoquer la possibilité d'une greffe de rein préventive. Les sujets dont on pourrait envisager de discuter avec un patient atteint de la forme grave de la MPRAD sont semblables à ceux dont on a déjà discuté plus tôt au cours du processus morbide. Cependant, on peut choisir de se concentrer plus étroitement sur les aspects de la prise en charge de la MPRAD qui deviennent importants seulement dans les dernières phases de la maladie, notamment la dialyse et la greffe de rein.

HISTOIRE NATURELLE DE LA MPRAD FACTEURS DE RISQUE CLINIQUES ASSOCIÉS À UN PRONOSTIC DÉFAVORABLE DANS LES CAS DE MPRAD

Volume moyen par rein mL ± ÉT Complication présente Principal facteur pronostique chez les patients atteints de MPRAD : le volume rénal total Complication rénale Volume moyen par rein mL ± ÉT n Complication présente Complication absente p Perte du TFG 220 598 ± 368 366 ± 168 < 0,0001 Hypertension 241 628 ± 48 352 ± 33 Hématurie macroscopique 191 820 ± 87 588 ± 52 < 0,03 Microalbuminurie 49 853 ± 87 535 ± 52 < 0,01 Protéinurie 270 1 190 ± 93 578 ± 32 À l'aide des données de l'étude CRISP, les investigateurs ont montré que le volume rénal total (VRT) est un facteur pronostic clé dans les cas de MPRAD. Un VRT élevé a été associé à plusieurs complications, dont une diminution de la fonction rénale, une hypertension, une hématurie macroscopique, une microalbuminurie et une protéinurie. Référence : Grantham JJ, Chapman AB, Torres VE. Volume progression in autosomal dominant polycystic kidney disease: the major factor determining clinical outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(1):148-57. Données de l'étude CRISP. Adapté de: Grantham JJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:148-57.

Facteurs de risque cliniques dans les cas de MPRAD Traits potentiellement modifiables associés à un pronostic plus défavorable chez les patients atteints de MPRAD : Taux sérique de cholestérol HDL plus faible1 Excrétion urinaire de sodium plus importante1 Osmolalité urinaire plus élevée1 Uricémie plus élevée2 Surface corporelle et indice de masse corporelle plus élevés1 Apport protéique plus élevé1 Pression artérielle plus élevée1 Albuminurie1 Diabète3 Un certain nombre de facteurs cliniques ont été associés à un pronostic défavorable chez les patients atteints de MPRAD. Références : 1. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB, et al. Potentially modifiable factors affecting the progression of autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(3):640-7. 2. Helal I, McFann K, Reed B, et al. Serum uric acid, kidney volume and progression in autosomal- dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(2):380-5. 3. Reed B, Helal I, McFann K, et al. The impact of type II diabetes mellitus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(7):2862-5. Adapté de : 1. Torres V, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(3):640-7. 2. Helal I, et al. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(2):380-5. 3. Reed B, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(7):2862-5

L'histoire naturelle de la MPRAD : résumé La MPRAD est une néphropathie obstructive caractérisée par le développement et l'hypertrophie progressifs de kystes. Dans les formes légère et modérée de la maladie, la fonction rénale est en grande partie préservée grâce à des mécanismes de compensation. Dans la forme grave, on observe une diminution abrupte de la fonction rénale. Les complications et les symptômes deviennent plus fréquents et plus marqués à mesure que la maladie progresse. Les facteurs de risque les plus importants d'un pronostic défavorable sont une mutation tronquante du gène PKD1 et un volume rénal total plus élevé.

MODULE 2 LA GÉNÉTIQUE ET LE VOLUME RÉNAL TOTAL (VRT) COMME PRINCIPAUX MARQUEURS DU PRONOSTIC CLINIQUE DE LA MPRAD

Objectifs d'apprentissage À la fin de ce module, les participants devraient être en mesure : de décrire le rôle de la classe de mutations dans la MPRAD et du volume rénal total (VRT) pour l'établissement d'un pronostic clinique; de déterminer les complications et les résultats de la maladie qui sont en corrélation avec des classes particulières de mutations et le VRT.

Les mutations tronquantes du gène PKD1 causent une atteinte plus grave que les mutations tronquantes du gène PKD2 N.B. : L'âge médian de survenue d'une IRT diffère selon le gène atteint : l'IRT survient environ 20 ans plus tôt lorsque le gène mutant est le PKD1 plutôt que le PKD21. Probabilité cumulative d'IRT ou de mort1 Témoins Ces données sont tirées d'une enquête multicentrique dans laquelle on comparait les données cliniques provenant de 333 personnes porteuses du gène PKD1 (31 familles) avec les données provenant de 291 personnes porteuses du gène PKD2 (31 familles). Des données provenant de témoins appariés sur le plan géographique étaient également incluses. L'âge médian à la mort ou à l'apparition d'une insuffisance rénale terminale était de 53,0 ans (IC à 95 %, 51,2-54,8) chez les personnes porteuses du gène PKD1, de 69,1 ans (66,9-71,3) chez les personnes porteuses du gène PKD2 et de 78,0 ans (73,8-82,2) chez les témoins. Référence : Hateboer N, v Dijk MA, Bogdanova N, et al. Comparison of phenotypes of polycystic kidney disease types 1 and 2. European PKD1-PKD2 Study Group. Lancet 1999; 353(9147):103-7. Âge (ans) 1. Hateboer N, et al. Lancet 1999; 353(9147):103-7.

Les classes de mutations du gène PKD influent sur la survie rénale Mutations de PKD2 Mutations tronc. de PKD1 Mut. non tronc. de PKD1 Les mutations tronquantes du gène PKD1 causent une atteinte plus grave que les mutations tronquantes du gène PKD21. Les mutations tronquantes du gène PKD1 causent une atteinte plus grave que les mutations non tronquantes du gène PKD11. Certaines mutations non tronquantes du gène PKD1 peuvent correspondre à des allèles hypomorphes associés à une néphropathie très peu grave2. L'âge médian de survenue d'une IRT est de 55,6 ans dans les cas de mutation tronquante du gène PKD1, de 67,9 ans dans les cas de mutation non tronquante du gène PKD1 et de 79,7 ans dans les cas de mutation du gène PKD2. p < 0,0001 Probabilité cumulative de survie rénale Âges médians : 55,6 ans 67,9 ans 79,7 ans Âge Patients à risque : Mutations tronquantes de PKD1 (n = 387) Mutations non tronquantes de PKD1 (n = 184) Mutations de PKD2 (n = 133) Les données de la figure sont tirées d'une étude ayant porté sur 741 patients atteints de MPRAD provenant de 519  arbres généalogiques de la cohorte Genkyst1. Les données de cette cohorte montrent que la survie rénale associée aux mutations du gène PKD2 était environ 20 ans plus longue que celle associée aux mutations du gène PKD1. Elles ont également montré que le type de mutation du gène PKD1, mais non sa position, était en étroite corrélation avec la survie rénale; l'âge médian de survenue d'une IRT était de 55 ans chez les porteurs d'une mutation tronquante et de 67 ans chez les porteurs d'une mutation non tronquante. Ces observations appuient les résultats d'une autre étude qui montre que certaines mutations du gène PKD1 correspondent à des mutations « hypomorphes » dans lesquelles la polycystine demeure partiellement fonctionnelle2. Références : 1. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Chen JM, et al. Type of PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD. J Am Soc Nephrol 2013; 24(6):1006-13. 2. Pei Y, Lan Z, Wang K, et al. A missense mutation in PKD1 attenuates the severity of renal disease. Kidney Int 2012; 81(4):412-7. Adapté de : 1. Cornec-Le Gall E, et al. J Am Soc Nephrol 2013; 24(6):1006-13. 2. Pei Y, et al. Kidney Int 2012; 81(4):412-7.

La néphropathie légère est associée à une mutation hypomorphe du gène PKD1 (Y528C) dans une famille atteinte de MPRAD bilinéaire Les deux mutations ClCr (mL/min/1,73 m2) Cette étude a montré qu'une variante particulière de la mutation faux-sens du gène PKD1 (Y528C) exerçait, sur la fonction rénale, des effets semblables à ceux observés chez les patients porteurs d'une mutation du gène PKD2. Par conséquent, les investigateurs ont conclu que la mutation Y528C correspond à un allèle hypomorphe du gène PKD1. Référence : Pei Y, Lan Z, Wang K, et al. A missense mutation in PKD1 attenuates the severity of renal disease. Kidney Int 2012; 81(4):412-7. Âge (ans) La gravité de la néphropathie est impossible à distinguer entre les divers membres de la famille porteurs d'une mutation hypomorphe du gène PKD1 et d'une mutation tronquante du gène PKD2. Pei Y, et al. Kidney Int 2012; 81(4):412-7.

Âge de survenue d’une IRT Les antécédents familiaux relatifs à la gravité de la maladie permettent de prédire le type de mutation dans la MPRAD Le fait qu'un membre de la famille ait présenté une IRT après 70 ans est fortement prédictif d'une mutation du gène PKD2. – VPP 100 %, sensibilité 74 % Le fait qu'un membre de la famille ait présenté une IRT avant 55 ans est fortement prédictif d'une forme grave de mutation du gène PKD1. – VPP 100 %, sensibilité 72 % Familles PKD1 Familles PKD2 Âge de survenue d’une IRT Dans cette étude, les investigateurs tentaient de déterminer si les antécédents familiaux de néphropathie grave permettent de prédire le type de mutation en cause dans la MPRAD. Ils ont examiné la fonction rénale (TFG estimé et âge de survenue d'une IRT) de 484 patients touchés par la maladie qui étaient membres de 90 familles atteintes de MPRAD et dont les génotypes sous-jacents étaient connus. Ils ont rapporté que le fait qu'au moins un membre de la famille touché par la maladie ait présenté une IRT à 55 ans ou moins était un facteur hautement prédictif d'une mutation du gène PKD1 (valeur prédictive positive de 100 %; sensibilité de 72 %). Par contre, le fait qu'au moins un membre de la famille touché par la maladie ait continué d'avoir une fonction rénale suffisante ou ait présenté une IRT après 70 ans était un facteur hautement prédictif d'une mutation du gène PKD2 (valeur prédictive positive de 100 %; sensibilité de 74 %). Référence : Barua M, Cil O, Paterson AD, et al. Family history of renal disease severity predicts the mutated gene in ADPKD. J Am Soc Nephrol 2009; 20(8):1833-8. Nbre de familles VPP : valeur prédictive positive Barua M, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20(8):1833-8.

La diminution des coûts du dépistage des mutations par reséquençage ciblé chez les patients atteints de MPRAD rendra l'établissement d'un pronostic moléculaire fort envisageable dans un proche avenir Bien qu'il ait été et qu'il soit encore difficile et coûteux d'obtenir un test de dépistage génétique de la MPRAD, l'avenir est porteur d'espoir. Le processus de reséquençage ciblé pourrait diminuer les coûts associés au dépistage génétique et, dans un avenir rapproché, rendre l'établissement d'un pronostic moléculaire envisageable dans les cas de MPRAD. Référence : Rossetti S, Hopp K, Sikkink RA, et al. Identification of gene mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease through targeted resequencing. J Am Soc Nephrol 2012; 23(5):915-33. Rossetti S, et al: J Am Soc Nephrol 2012; 23:915-33.

L'augmentation du VRT est une mesure sensible de la progression de la MPRAD Malgré l'augmentation du VRT (qui est d'environ 5 % par année, en moyenne), le TFG reste stable en raison des mécanismes de compensation rénale et n'est pas un marqueur sensible de la progression de la maladie rénale. TFG Tissu rénal sain Développement et hypertrophie des kystes L'augmentation progressive du volume kystique (et, par extension, du volume rénal total) est la caractéristique distinctive de la MPRAD. Aux premiers stades de la maladie, cette augmentation progressive de la taille des reins n'est pas reflétée par une diminution équivalente de la fonction rénale, en raison d'une hyperfiltration qui vient compenser partiellement l'hypertrophie rénale. À ce titre, le volume rénal total est une mesure plus sensible de la progression de la MPRAD que la fonction rénale, particulièrement aux premiers stades de la maladie. Référence : Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, et al. Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 2006; 354(20):2122-30. Fonction rénale Normale Hyperfiltration Altération Insuffisance Âge 15 30 45 60 TFG = taux de filtration glomérulaire Adapté de Grantham JJ, et al. N Eng J Med 2006; 354(20):2122-30.

Le volume rénal initial permet de prédire la diminution future de la fonction rénale Départ Année 3 Année 8 TFG (mL/min/1,73 m2) r = 0,22 500 50 100 150 200 1 000 1 500 2 000 r = 0,44 500 1 000 1 500 2 000 r = 0,65 500 1 000 1 500 2 000 Ces données sont tirées de l'étude CRISP. Les investigateurs de cette analyse visaient à déterminer si le VRT ajusté en fonction de la taille (VRTt) permet de prédire la survenue d'une insuffisance rénale. Après un suivi d'une durée moyenne de 7,9 ans, à l'aide du VRTt initial, ils ont montré que les corrélations négatives avec le TFG ont augmenté et sont passées de -0,22 au départ à -0,65 à la 8e année. Dans une analyse multivariable, une augmentation de 100 mL/m du VRTt initial a permis de prédire de façon significative la survenue d'une insuffisance rénale chronique en moins de huit ans, avec un risque relatif approché de 1,48 (intervalle de confiance de 95 % : 1,29, 1,70). Le VRTt a été un meilleur facteur de prédiction que l'âge, le taux de créatinine sérique, l'AUS, le taux d'albumine urinaire ou l'excrétion de MCP-1 (protéine-1 chimiotactique des monocytes) au départ (p < 0,05). Référence : Chapman AB, Bost JE, Torres VE, et al. Kidney volume and functional outcomes in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(3):479-86. * VKTt initial (mL/m) Le lien se renforce de façon significative avec la durée du suivi; cependant, à 8 ans, le VRT initial n'explique qu'environ 40 % de la variance du TFG. * VRT ajusté en fonction de la taille = VRT (mL)/taille (m) Étude CRISP des NIH; VRTt = volume rénal total ajusté en fonction de la taille; mesure du TFG par la clairance de l'iothalamate Chapman AB, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(3):479-86.

Le volume rénal et les kystes sont des déterminants des complications rénales dans les cas de MPRAD Les kystes rénaux sont la première manifestation vérifiable de la MPRAD. L'hypertrophie rénale est en corrélation avec le risque : de douleur aux flancs d'hypertension d'hématurie macroscopique de néphrolithiase, d'infection des kystes de diminution du TFG La corrélation inverse entre le volume rénal et la fonction rénale est bien établie1-6 Dans de nombreuses études, l'hypertrophie rénale a été corrélée avec un certain nombre de complications chez les patients atteints de MPRAD. Références : 1. Thomsen HS, Madsen JK, Thaysen JH, et al. Volume of polycystic kidneys during reduction of renal function. Urol Radiol 1981; 3(2):85-9. 2. Chapman AB, Guay-Woodford LM, Grantham JJ, et al. Renal structure in early autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD): The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP) cohort. Kidney Int 2003; 64(3):1035-45. 3. Fick-Brosnahan GM, Belz MM, McFann KK, et al. Relationship between renal volume growth and renal function in autosomal dominant polycystic kidney disease: a longitudinal study. Am J Kidney Dis 2002; 39(6):1127-34. 4. Lee YR, Lee KB, et al. Reliability of magnetic resonance imaging for measuring the volumetric indices in autosomal-dominant polycystic kidney disease: correlation with hypertension and renal function. Nephron Clin Pract 2006; 103(4):c173-80. 5. Tokiwa S, Muto S, China T, et al. The relationship between renal volume and renal function in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin Exp Nephrol 2011; 15(4):539-45.  6. Meijer E, Rook M, Tent H, et al. Early renal abnormalities in autosomal dominant polycystic kidney disease.Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(6):1091-8. 1. Thomsen HS, et al. Urol Radiol 1981; 3(2):85-9. 2. Chapman AB, et al. Kidney Int 2003; 64(3):1035-45. 3. Fick-Brosnahan GM, et al. Am J Kidney Dis 2002; 39(6):1127-34. 4. Lee YR, et al. Nephron Clin Pract 2006; 103(4):c173-80. 5. Tokiwa S, et al. Clin Exp Nephrol 2011; 15(4):539-45.  6. Meijer E, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(6):1091-8.

L'étude CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease) Commanditée par les National Institutes of Health Objectif : Étude observationnelle visant à mettre au point des techniques d'imagerie et à déterminer les marqueurs de la progression de la MPRAD pour l'évaluation du traitement. Sujets : 241 patients atteints de MPRAD présentant une fonction rénale « normale ». Groupe d'âge : 15 à 45 ans Clairance de la créatinine : > 70 mL/min Les deux tiers présentaient un facteur de risque de diminution de la fonction rénale. Études : Jusqu'à 14 années de suivi CRISP 1 : trois premières années CRISP 2 : jusqu'à la 8e année CRISP 3 : jusqu'à la 14e année (en cours) L'étude CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease) est une étude longitudinale et observationnelle menée auprès de patients atteints de MPRAD. Les investigateurs utilisent l'imagerie par résonance magnétique (IRM) à haute résolution pour déterminer s'il est possible de déceler une modification des volumes rénal et kystique sur une courte période de temps et si cette modification est en corrélation L’étude porte sur 241 personnes en santé atteintes de MPRAD, âgées de 15 à 45 ans, et présentant une clairance de la créatinine supérieure à 70 mL/min. Ces personnes ont été soumises à divers examens, dont un IRM rénal standardisé, une mesure de la clairance rénale de l'iothalamate, une évaluation clinique exhaustive et une analyse de l'excrétion urinaire d'albumine et d'électrolytes sur 24 heures. Le volume rénal a été quantifié par IRM et par stéréologie, à l'aide d'images pondérées en T1. Le volume kystique a été quantifié à l'aide d'images pondérées en T2. Les structures rénales ont été évaluées par rapport à des variables démographiques, cliniques et biochimiques. Référence : Chapman AB, Guay-Woodford LM, Grantham JJ, et al. Renal structure in early autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD): The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP) cohort. Kidney Int 2003; 64(3):1035-45. Chapman AB, et al. Kidney Int 2003; 64(3):1035-45.

Progression du volume rénal dans les cas de polykystose : relation entre le VRT et le TFG À partir des données de la cohorte de l'étude CRISP, les investigateurs ont quantifié la pente de variation du taux de filtration glomérulaire entre le début de l'étude et la 3e année. Pour déterminer si l'augmentation de la taille des reins était associée de façon uniforme à la diminution de la fonction rénale, ils ont stratifié la cohorte en trois groupes en fonction du volume rénal total initial. Parmi les sous-groupes définis en fonction du volume rénal total initial, les différences entre les pentes du volume rénal total (exprimées en millilitres par année ou en pourcentage par année) étaient significatives (p < 0,001).  Référence : Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, et al. Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 2006; 354(20):2122-30. Adapté de Grantham JJ, et al. N Engl J Med 2006; 354(20):2122-30.

L'augmentation du volume rénal est due à l'augmentation du volume kystique Volume rénal total Volume kystique total Femmes Hommes Volume rénal (mL) Volume kystique (mL) Dans la cohorte de l'étude CRISP, au départ, le volume rénal total moyen était de 1 076 mL et le volume kystique total, de 534 mL chez les 241 patients. Chez la plupart des patients, les reins polykystiques et les kystes ont augmenté de volume d'une année à l'autre, même si l'on a observé une grande variabilité d'un patient à l'autre, comme les graphiques le montrent. Le volume rénal total a augmenté de 204 mL, en moyenne, durant la période de trois ans (p < 0,001 par rapport au départ). Le volume kystique total a augmenté de 218 mL, en moyenne (p < 0,001). Référence : Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, et al. Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 2006; 354(20):2122-30. Âge (ans) Âge (ans) La croissance du volume des reins est très variable; chaque patient présente une courbe de croissance différente. Le volume rénal a augmenté chez 93 % des patients sur une période de 3 ans. Variabilité de la mesure = d'un observateur à l'autre : 2,1 %, chez un même observateur : 2,4 %, d'une journée à l'autre : 2,4 % Adapté Grantham JJ, et al. N Engl J Med 2006; 354(20):2122-30.

Volume moyen par rein mL ± ÉT Complication présente Un volume rénal important est associé à une augmentation des complications rénales Complication rénale Volume moyen par rein mL ± ÉT n Complication présente Complication absente p Perte du TFG 220 598 ± 368 366 ± 168 < 0,0001 Hypertension 241 628 ± 48 352 ± 33 Hématurie macroscopique 191 820 ± 87 588 ± 52 < 0,03 Microalbuminurie 49 853 ± 87 535 ± 52 < 0,01 Protéinurie 270 1 190 ± 93 578 ± 32 À l'aide des données de l'étude CRISP, les investigateurs ont montré que le volume rénal total (VRT) est un facteur pronostic clé dans les cas de MPRAD. Un VRT élevé a été associé à plusieurs complications, dont une diminution de la fonction rénale, une hypertension, une hématurie macroscopique, une microalbuminurie et une protéinurie.  Référence : Grantham JJ, Chapman AB, Torres VE. Volume progression in autosomal dominant polycystic kidney disease: the major factor determining clinical outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(1):148-57. Adapté de Grantham JJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:148-57.

Variation du VRT ajusté en fonction de la taille et du TFGe au fil du temps chez les patients atteints de MPRAD VRTt (mL/m) TFGe (mL/min/1,73m2) Comme le montrent ces deux graphiques linéaires simples, l'augmentation du volume rénal total précède de plusieurs années la diminution de la fonction rénale. Référence : Chapman AB, Bost JE, Torres VE, et al. Kidney volume and functional outcomes in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(3):479-86. Départ Ans VRTt = volume rénal total ajusté en fonction de la taille; mesure du TFG par la clairance de l'iothalamate Étude CRISP des NIH Chapman AB, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(3):479-86. (supplemental data)

Controverse : discordance en ce qui concerne l'importance du VRT dans les essais cliniques Depuis l'étude CRISP, le VRT est utilisé comme principal critère d'évaluation des résultats dans les essais cliniques* : Dans l'étude TEMPO, le traitement par le tolvaptan a ralenti la progression du VRT et a aussi été associé à une diminution plus lente de la fonction rénale, à un nombre moins élevé d'effets indésirables liés à la MPRAD et à une diminution de la douleur1. Dans un essai comparatif à répartition aléatoire portant sur un inhibiteur de la voie mTOR, il a été démontré que l'évérolimus permet de ralentir la progression du VRT, mais il a été associé à une légère diminution de la fonction rénale2. – Les effets de l'évérolimus sur le VRT et la fonction rénale ne concordent pas dans cet essai comparatif à répartition aléatoire. Dans les essais cliniques, une certaine discordance a été observée concernant l'effet des traitements sur le ralentissement de l'augmentation du volume rénal total et sur les répercussions de ce ralentissement sur les autres paramètres (p. ex., la fonction rénale). L'étude TEMPO était un essai de phase III, multicentrique, à double insu et comparatif avec placebo d'une durée de trois ans. Dans cet essai, 1 445 patients âgés de 18 à 50 ans qui présentaient un volume rénal total de 750 mL ou plus ont été répartis aléatoirement pour recevoir du tolvaptan (un antagoniste du récepteur V2) ou un placebo. En ce qui concerne le paramètre d'évaluation primaire, soit le taux de variation annuel du VRT, le taux d'augmentation annuel du VRT chez les patients recevant le tolvaptan était de 2,8 %, un taux significativement moins élevé que celui de 5,5 % observé dans le groupe recevant le placebo. Dans cette étude, l'atténuation de l'augmentation du VRT s'accompagnait d'un taux d'aggravation de la fonction rénale moins élevé et d'une diminution de la douleur rénale. Cependant, dans un essai clinique portant sur l'évérolimus, un inhibiteur de la voie mTOR, même si ce médicament était associé à une progression plus lente du VRT comparativement au placebo, on a constaté une légère diminution de la fonction rénale chez les patients de cette étude qui recevaient l'évérolimus2. Cette discordance devra faire l'objet d'autres études. Références : 1. Torres V, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2012; 367(25):2407-18. 2. Walz G, Budde K, Mannaa M, et al. Everolimus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2010; 363(20):830-840. * Le VRT n'a pas été accepté comme paramètre d'évaluation primaire par la FDA des États-Unis dans le cas de la MPRAD. 1. Torres V, et al. N Engl J Med 2012; 367(25):2407-18. 2. Walz G, et al. N Engl J Med 2010; 363(20):830-840.

Controverses au sujet du volume rénal total Le VRT devrait-il être utilisé pour évaluer la progression de la maladie dans les essais cliniques sur la MPRAD? Quelle technique d'imagerie devrait être utilisée? Le volume rénal devrait-il être utilisé pour établir le pronostic et suivre la progression de la maladie en pratique clinique? De quelle façon? Actuellement, les réponses à ces questions ne sont pas connues et elles continueront probablement d'être au centre des débats entre spécialistes de la néphrologie pour de nombreuses années à venir.

La place du VRT dans la recherche et la pratique clinique Les données de l'étude CRISP appuient l'inclusion du VRT comme outil permettant d'enrichir la population étudiée et comme paramètre d'évaluation primaire dans les essais comparatifs à répartition aléatoire. D'autres données venant préciser l'association entre le VRT et les résultats obtenus seraient les bienvenues. Il n'existe actuellement aucun consensus sur l'utilisation de l'imagerie rénale dans le cadre des soins habituels prodigués aux patients. Il n'existe aucun consensus sur les techniques d'imagerie privilégiées (échographie, IRM ou TDM) ou les formules de prédilection pour mesurer ou évaluer le VRT.

Les techniques d'imagerie pour évaluer le volume rénal total : leurs forces et leurs limites IRM Méthode la plus précise Méthode utilisée dans les essais cliniques qui évaluent le VRT Disponibilité limitée, longs délais d'attente Variabilité d'un observateur à l'autre Calcul des résultats exigeant beaucoup de temps Échographie Facilement disponible Délais d'attente courts ou inexistants Méthode moins précise que l'IRM TDM Méthode plus précise que l'échographie Délais d'attente plus courts que dans le cas de l'IRM Patients exposés à des radiations Chacune des techniques d'imagerie de pointe qui peuvent servir à évaluer le volume rénal total ont leurs forces et leurs limites. En bref, l'IRM est la technique la plus sensible et la plus précise, mais elle est coûteuse et difficilement accessible. L'échographie est accessible, mais c'est la technique la moins précise.

Le volume rénal total dans la MPRAD : résumé La MPRAD est caractérisée par une hypertrophie rénale progressive causée par la formation de kystes qui précède de plusieurs dizaines d'années la diminution du TFG. Les marqueurs de la fonction rénale (p. ex., le TFG) ne reflètent pas avec précision la progression de la MPRAD, particulièrement dans les formes légère et modérée de la maladie. Le volume rénal total (VRT) augmente progressivement tout au long de l'évolution de la maladie. Le VRT est un marqueur imparfait, mais il est en corrélation avec les complications de la maladie (p. ex., l'hypertension, l'hématurie macroscopique, la microalbuminurie et la protéinurie). À ce jour, il n'existe aucun consensus sur la meilleure méthode ou le meilleur calendrier d'évaluation du VRT.

ANNEXE Recueil d'images sur la MPRAD

Forme légère de la MPRAD Homme âgé de 24 ans porteur d'une mutation hypomorphe du gène PKD1 (VRT : 470 mL)

Forme légère de la MPRAD Homme âgé de 25 ans porteur d'une mutation tronquante du gène PKD2 (VRT : 610 mL)

Forme grave de la MPRAD Homme âgé de 24 ans porteur d'une mutation tronquante du gène PKD1 (VRT : 4,1 L)

Forme légère de la MPRAD Homme âgé de 44 ans porteur d'une mutation tronquante du gène PKD2 (850 mL)

Forme modérée de la MPRAD Homme âgé de 41 ans porteur d'une mutation tronquante du gène PKD1 (VRT : 3,0 L)

Forme grave de la MPRAD Homme âgé de 39 ans porteur d'une mutation tronquante du gène PKD1 (4,2 L)

Présentation atypique de la MPRAD Homme âgé de 58 ans présentant de multiples kystes ainsi qu'un kyste dominant (VRT : 3,2 L)

Présentation atypique de la MPRAD Kystes exophytiques chez un homme âgé de 22 ans porteur d'une mutation du gène PKD1

Présentation atypique de la MPRAD Mosaïcisme soupçonné chez un homme âgé de 74 ans

Coupes d'IRM obtenues chez un patient âgé de 29 ans porteur d'une mutation du gène PKD1