Programme de la CANCEROLOGIE FONDAMENTALE DCEM1 Mardi 12 janvierECN 138Cancérogenèse tumoralePr J.P. MAROLLEAU Mardi 19 janvierECN Epidémiologie. Facteur risquePr GANRY Mardi 26 janvierECN 138ClassificationDr A.S. BLANC Mardi 2 févrierECN 139Prévention et dépistage des cancersPr GANRY Mardi 9 févrierECN 140Diagnostic et investigationDr C. PIPROT Mardi 23 févrierECN 140- Anatomopathologie (1 h) - Stade et Pronostic (1 h) Pr H. SEVESTRE Dr C. PIPROT Mardi 2 marsECN 141Traitement des cancers. Chimiothérapie Dr G. DAMAJ Mardi 9 marsECN 141RadiothérapieDr A. COUTE (CCA) Mardi 16 marsECN 141HormonothérapiePr P. MERVIEL Mardi 23 marsECN 141- Décision multidisciplinaire - Information du patient Dr P. VOTTE Mardi 30 marsECN 142- Prise en charge – AccompagnementPr J.P. MAROLLEAU A. HAVET B. WEIBEL Assistante Sociale Mardi 20 avrilECN 142Traitement symptomatique Soins palliatifs Dr DOUAY Dr JOSSE ? Mardi 27 avrilECN 142Surveillance (1h) Urgences en Cancérologie (1h) Dr A.S. BLANC Dr I. VAIDA Mardi 4 maiENC 142Problème psychologique, éthique Problèmes sociaux B. LAROCHE

Cancérogénèse Cancer: maladie de l’ADN Notion de clone tumorale Anomalies génétiques constitutionnelles et/ou acquises. Dysfonctionnement des mécanismes de réparation du patrimoine génétique

Rappels

On appelle cycle cellulaire l’intervalle entre chaque division cellulaire Chaque cycle cellulaire consiste dans 4 phases successives : phase G 1 ( pour Gap ou Growth phase 1) Préparation à la phase S phase S (DNA synthesis) Duplication de l’ADN phase G 2 (pour Gap ou Growth phase 2), phase M (pour mitose ou méiose) On appelle G 0 l’état de repos des cellules qui ne se divisent pas.

Cancérogénèse Prolifération incontrolée: Dérégulation des signaux de croissances ( synthéses, recepteurs, transmission du signals)

Cancérogénèse Initiation tumorale Promotion→ Transformation Progression → Invasion locale/générale ( métastases)

Cancérogénèse Initiation Un seul facteur: carcinogene physique, chimique, génétique Oncogène: activation ou dérépréssion (oncogène : gène permettant d’éviter la mort, capable de modifier le comportement normal d’une cellule) Une fois Irréversible Promotion Plurifactorielle: amplification des genes Antioncogènes: perte ou mutation de gènes supprésseurs Plusieurs etapes Reversible au début

Les étapes de la cancérogenèse

La vasculogénèse et l’angiogénèse sont des processus responsables de la formation du système circulatoire, première unité fonctionnelle lors du développement de l’embryon La vasculogénèse correspond à la différenciation in situ de cellules précurseurs des cellules endothéliales et leur association pour former de nouveau vaisseau sanguins. La vasculogénèse conduit au développement du réseau vasculaire chez l’embryon de vertébrés. L’angiogénèse est le processus au cours duquel de nouveaux capillaires se forment par bourgeonnement de vaisseaux préexistants.

L’angiogenèse tumorale Importance du stroma pour la croissance tumorale (Folkman) Au-delà de 2-3 mm 3, nécessité pour une tumeur solide d’une vascularisation propre = NÉOANGIOGENÈSE TUMORALE - Densité de la vascularisation tumorale liée à l’agressivité tumorale (incidence des métastases et survie des patients) - Inhibiteurs de l’angiogenèse ---> relation entre l’apparition de l’angiogenèse et la progression tumorale Angiogenèse = étape indépendante du processus tumoral étape limitante pour le développement des tumeurs

SWITCH ANGIOGENIQUE Induction de nouveaux VX à un stade précoce de développement de la tumeur, permettant une croissance rapide –Hypoxie induite la sécrétion de VEGF –Oncogène et angiogenèse –Interactions cellules tumorales et cellules vasculaires –Circuits paracrines –Matrice extra cellulaire –Lymphangiogenèse

Angiogenèse tumorale

La croissance tumorale et la dissémination métastatique sont dépendantes de l’angiogenèse

Angiogénèse tumorale et hypoxie Jusqu’à ce que la tumeur primaire établisse une néo- angiogénèse, sa croissance est limitée à un volume de quelques millimètres. En effet, ceci est du à une balance entre la vie et la mort cellulaire, conséquence de la diffusion limitée de l’oxygène par les vaisseaux préexistants. L’angiogénèse joue aussi un rôle crucial dans la formation des métastases ; un degré important de vascularisation dans certaines tumeurs est un mauvais pronostic et constitue un risque élevé de métastases.

Angiogenèse Activateurs : –VEGF –bFGF –HGF –PDGF –EGF –G-CSF –IL6, IL8 –TNF 

Interactions entre cellules vasculaires et cellules tumorales Interactions entre cellules tumorales, cellules stromales et cellules endothéliales induit l’expression de facteurs angiogéniques

Dépendance de l’attachement Le contact avec la MEC joue un rôle régulateur important ; des signaux particuliers, spatiallement restreints, sont responsables du maintien d’un compartiment prolifératif localisé, qui assure le renouvellement du tissu. La communication entre cellules cancéreuses présente des anomalies : diminution voire disparition des jonctions entre cellules, ou moléculaire augmentation du nombre de récepteurs sur la membrane des cellules production de facteurs de croissance à action autocrine ou paracrine

Remaniement de la matrice extracellulaire Des cascades protéolytiques telles que : le sytème uPA (urokinase et son récepteur, Les métalloprotéinases (MMP) et leurs inhibiteurs tiisulaires (TIMP), Les cathépsines, protéases à cystéine de localisation lysosomiale, mais également sécrétées, agissent sur la matrice extracellulaire (MEC).

Télomères, sénescence et instabilité génétique

Concept de cellules souches tumorales Cellules souches normales Capacité à s’auto-renouveller Se différencient en cellules matures présentant un potentiel de prolifération limité

“Lessons from leukemia” Hétérogénéité fonctionnelle des tumeurs  la majorité des cellules de LAM ne prolifèrent pas de façon active in vivo  seule une minorité de cellules leucémiques très prolifératives sont capables de donner naissance à des colonies in vitro Clonalité et évolution clonale dans les cancers  Anomalie chromosomique persistante dans la quasi-totalité des cellules hématopoïétiques en division chez les patients atteints de LMC Concept de cellules souches tumorales

Cancer : une maladie de la CS Les cellules souches tissulaires comme première cible de la transformation néoplasique  les cellules souches normales et les cellules tumorales partagent certaines des caractéristiques phénotypiques des cellules indifférenciées  cellules à division lente persistant suffisamment longtemps pour accumuler de multiples altérations génétiques  des gènes identifiés pour leur rôle dans la carcinogénèse sont impliqués dans le processus d’auto-renouvellement des cellules souches normales Concept de cellules souches tumorales

Le clone leucémique est une organisation hiérarchique dans laquelle un petit nombre de progéniteurs prolifèrent et reconstituent une population de cellules tumorales hors cycle Concept de cellules souches tumorales

Identification des cellules souches tumorales Propriétés des CS tumorales  auto-renouvellement  multipotence donnent naissance à des cellules tumorales ayant des phénotypes différents et des capacités prolifératives limitées  Tumorigénicité cellules capables d’initier et de soutenir la croissance d’un clone tumoral in vivo Capacité à déterminer quelles CS sont ou non des CS tumorales Concept de cellules souches tumorales