Cas clinique Myasthénie auto-immune PE MERLE EFSN

Cas clinique Mme G.J. (69 ans) Hospitalisation du 03/05/07 au 09/05/07 Ptôsis droit depuis le 15 /04/07 Fluctuant fin de journée +++ Diplopie intermittente Chute de la tête en avant Dyspnée permanente Hospitalisation du 03/05/07 au 09/05/07

Cas clinique ATCDs Arthrodèse du genou gauche à l'âge de 12 ans Cancer sein gauche (12 ans) radiothérapie et chirurgie (mammectomie) HTA Atacand 8 mg Hypothyroïdie avril 2007 Levothyrox 50 µg mai 07

Cas clinique Biologie EFR NFS / CRP syndrome restrictif modéré Ionogramme Ac antinucléaire TSH ultra-sensible 16,2 mU/l Anticorps anti-TPO (+ 431), thyroglobuline et anti-récepteur à la TSH Marqueurs tumoraux : ACE , Béta HCG, CA 19-9, CA 15-3, CA125 Gaz du sang : P02 76 mmHg, PCO2 33,5 mmHg. pH à 7,48. Ac anti RACh et ac anti Musk : négatifs EFR syndrome restrictif modéré TDM thoraco-abdomino-pelvien

Cas clinique EMG SFEMG Décrément > 10 % Stimulation répétitive 6 stimulations 3Hz 3 muscles Abducteur V Trapèze Orbiculaire œil SFEMG Allongement du Jitter : 65 µs (n < 25) Blocs : 60 %

Stimulation répétitive EMG Stimulation répétitive Amplitude Décrément % ADM 10.7 mV 6 % Trapèze 6.1 mV 15 % Orbiculaire oeil 2 mV 28 %

ADM Trapèze Orbiculaire oeil

Cas clinique Thérapeutique Anticholinesterasique Immunoglobulines IV Mestinon 3/j Immunoglobulines IV 0.4g/kg/j pendant 5 jours

Cas clinique Evolution Consultation 07/06/08 Hospitalisation du 27/05/07 au 01/006/07 Ptôsis et dyspnée Mestinon 6/j Levothyrox 75 (1/j) Consultation 07/06/08 Corticothérapie 60 mg/j  posologique sur 1 mois. Amélioration septembre 07 Reprise progressive des activités de la vie quotidienne Décroissance corticothérapie octobre 07 Arrêt corticothérapie 2009 et AntiChol. seul

Définition Maladie neuromusculaire chronique par défaut de transmission de l’influx nerveux entre le nerf et le muscle dont la commande est volontaire.

Présentation clinique Profil évolutif Myasthénie Présentation clinique ptosis / Diplopie ± atteinte Bulbaire 50 % Après 2 ans Myasthénie oculaire (MO) pure 10 à 20 % La myasthénie aurait tendance à se généraliser chez la femme de moins de 40 ans avec Ac anti RACh + Dans 85 % des cas la présentation est de type diplopie et ptosis Dans 15 % des cas dysphagie et dysarthrie Exceptionnellement atteinte de la musculature des ceintures Ptosis et diplopie Muscles pharyngolaryngés Muscles membres + axiaux Muscles respiratoires 50 % Après 15 ans Rémissions spontanées 10 à 20 % (rare après 50 ans)

Epidémiologie Prévalence et Incidence 20 / 100 000 population US (Phillips LH Ann N Y Acad Sci 2003) 1,7 à 21 cas / an / 1 000 000 (Merigiolli et al.,Lancet Neurol 2009) Age (6 mois à 80ans) et sex ratio Myasthénie début précoce : 20-40 ans (60 %) 3 ♀/ 1 ♂ Puberté et après 40 ans : 1♀/ 1 ♂ Myasthénie début tardif (après 50 ans) Incidence  chez ♂ MG enfants : 10 à 15 % (jusqu’à 50 % en Asie MGO) Incidence familiale (2 %) HLA B8 et HLA DR3 (précoce) HLA-B7 et HLA-DR2 (tardif)

Physiopathologie Myasthénie séropositives Myasthénie séronégatives Ac anti RACh 85 % Myasthénie séronégatives 15 % Ac anti MusK (40 %) Ac anti RACh de faible affinité (66 %) Ac anti LRP4 (Pevzner et al., 2011) Anti-RACh induisent une réduction du nombre de recepteurs et ainsi une perte de la marge de sécurité de la transmission neuro musculaire Les Ac sont polyclonaux de type IgG1 et IgG2 dirigés contre les differentes sous unite du RACh mais surtout contre la « main immunogenic region » au niveau des AA 67-76 de la sous unité alpha Agrine (400 kD) chromosome 1 synthétisée par MN et ancrée dans LBasale (heparane sulfate protéoglycane) se fixe à Musk et MASC (Muscle Associated Specific Component) : organisation des récepteurs via la rapsyne et RATL; contrôle neural de l’agrégation des AChR. Ac anti MusK associés à des myasthénie à forme oculobulbaire (avec atteinte des muscles extenseurs du cou et muscles respiratoires) 4 ♀ / 1 ♂ Mauvaises réponses aux anticholinestérasiques Absence d’anomalie thymique Formes séronégatives caractéristiques: Fréquence élevées des formes oculaires pures Plus grande fréquence des formes infantiles Absence de prépondérance féminine Absence habituelles d’anomalies thymiques LRP4 récepteur de l’agrine

Absence de corrélation entre taux d’Anti-RACh et sévérité clinique Mécanisme d’action des Ac anti-RACh Lyse membrane post synaptique (action du complément) Augmentation vitesse de dégradation des récepteurs (Ac modulants) Blocage directe du site de liaison de l’ACh (Ac bloquants). Absence de corrélation entre taux d’Anti-RACh et sévérité clinique

Thymus et myasthénie Hyperplasie thymique ou thymome (80 % des myasthéniques) Thymectomie  amélioration ou rémission de la maladie Thymus hyperplasique : siège de centres germinatifs (LB au centre et LT en couronne). RACh à la surface des cell. myoïdes et épithéliales du thymus Activation intrathymique Lymphocytes thymiques de myasthéniques produisent des AC anti-RACh Le thymus : organe situé dans le médiastin surtout développé dans l’enfance et jouant un rôle important dans l’installation de l’immunité et notamment la maturation des LT Hypothèse d’un facteur infectieux déclencheur du processus d’autoactivation (détection de matériel viral provenant de poliovirus et EBV) Calvacante et al., Ann Neurol 2010 Sugawara et al., 2010

Comparaison clinique anti-Musk vs anti RACh Ac anti Musk Prédominance féminine (< 40 ans) 3,6 ♀/ 1 ♂ (Evoli et al. Brain 2003) Atteinte bulbaire et respiratoire plus fréquente Atrophie linguale et faciale Évolution comparable Dose entretien corticothérapie plus élevée (Deymeer et al. Neurology 2007) Absence de thymome

Myasthénie néonatale Transfert passif des d’IgG anti RACh d’origine maternelle. Survient chez 15 % des enfants nés de mères myasthéniques Détresse respiratoire et troubles de la déglutition Début dans les 2 premiers jours de la vie Dure 2 à 3 semaines Guérison sans séquelle Si fraction AC dirigés contre sous unité γ (forme fœtale) +++ Forme sévère (immobilité fœtale)

Anticorps musculaires Facteur prédictif d’un thymome Sensibilité et spécificité : 70% Corrélé à la sévérité de la maladie Romi et al. J Neurol. 2000

Autres Ac associés au thymome Anticorps associés aux syndromes paranéoplasiques Ac anti VGKC Myocardites et myosites (Suzuki et al., J Neuroimmunol 2005) Ac anti canaux Ca2+ Anti-Hu Anti-dihydropyrimidinase-related protein 5 Anti-glutamic acid decarboxylase

Pathologies associées Affections auto-immunes Dysthyroïdies (5 à 10 %) LED, PR, diabète, anémie de Biermer. Pathologies du thymus Thymome (15 à 20 %) > 40ans Ac anti AChR + Hyperplasie thymique (50 %) Bilan biologique TSH B12 Bilan immunologique FAN Scanner thoracique Loge thymique Affections auto-immunes dans les formes à début précoces Ac anti muscle strié et anti titine dans les thymomes Les thymomes sont invasifs dans 1/3 des cas

diagnostics différentiels Ptosis d’origine neuro-musculaire Autres syndromes myasthéniques Myasthénies congénitales Syndrome de Lambert Eaton Myopathies Steinert Cytopathies mitochondriales DMOP Myosites orbitaires ptosis d’origine neurogène III nerf crânien Fibres sympathiques (CBH) Origine centrale Phénomène de Marcus Gunn Dystonie prétarsale ptosis non neurogène Ptosis congénital Troubles bulbaires isolés SLA

Explorations EMNG SFEMG Test pharmacologique

EMNG Stimulations répétitives à basse fréquence 6 stimulations à 3 Hz Décrément > 10 % Faux négatifs MG : 17 % MO : 55 %

EMNG et myasthénie congénitale Dédoublement du potentiel moteur après choc unique Histoire familial Etude moléculaire

SFEMG Stimulations répétitives d’une fibre nerveuse Résultats Recueil OPS / ECD Mesure du jitter Résultats Mean MCD > à la normale du muscle exploré > 10 % des fibres avec jitter . Présence de blocs

Sensibilité Non spécifique MG : 97 % MO : 85 à 95 % A noter une sensibilité moindre de SFEMG dans ECD avec ac anti MusK (85 % contre 59 %) D.E. Stickler et al. / Clinical Neurophysiology 116 (2005) 2065–2068

Tests pharmacologiques Test au chlorure d’édrophonium (Tensilon®) Amélioration 1 à 2 mn après injection durant 4 à 6 minutes 2 mg IV ( + atropine) Critères objectifs Négativité du test n’infirme pas le diagnostic Test du glaçon si CI test pharmacologique

Posologie et Fréquence Commentaires Traitements Posologie et Fréquence Commentaires Symptomatiques Pyridostigmine 30-90 mg / 4-6 heures Immunothérapie court terme Echange Plasmatique (EP) IgIV 4 -6 EP (1j/2) 1-2g/kg (2-5 jours) Crises myasthéniques Aggravation myasthénie long terme Prednisone Azathioprine Mycophenolate mofetil Ciclosporine Tacrolimus Cyclophosphamide Rituximab 0,75-1g/kg /j 2–3 mg/kg /j 2–2.5 g/j (en 2 prises) 4–6 mg/kg (en 2 prises) 3–5 mg/j 500 mg/m2 ou 4×50 mg/kg 2×1000 mg IV(2 semaines d’intervalle) Première ligne +++ Première ligne épargne 1 Première ligne épargne 1 Epargne 1 après 2 et 3 Epargne 1 après 2,3 et 4 Myasthénie sévère ou réfractaire Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Ann Neurol 1997;41:789–96. Gajdos P, Tranchant C, Clair B, et al. Treatment of myasthenia gravis exacerbation with intravenous immunoglobulin 1g/kg versus 2g/kg: a randomized double-blind clinical trial. Arch Neurol 2005;62:1689–93. [PubMed: 16286541] Zinman L, Ng E, Bril V. IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis: a randomized controlled trial. Neurology 2007;68:837–41. [PubMed: 17353471] Azathioprine : hépatotoxicité et leucopénie (faire dosage thiopurine methyl transferase avant initiation du traitement) Ciclosporine (effts secondaires) : hypertrophie gingivale tremblement anemie et hirsutisme risque HTA et nephrtoxicité Tacrolimus moins nephrtoxique que la ciclosporine

STRATEGIE THERAPEUTIQUE

STRATEGIE THERAPEUTIQUE Différencier la crise myasthenique des « pannes motrices » qui sont beaucoup plus brèves résolutives en quelques mn a qq heures due à un surdosage ou sous dosage en anticholinesterasiques. Meriggiolli et al., Lancet Neurol 2009

Commentaires Anticholinestérasiques Corticothérapie  Signes muscariniques Corticothérapie Risque aggravation transitoire (7-10 premiers jours) Amélioration (1-21 jours): 72 -92 % MO : prednisone PO 20 mg/j  5-10 mg /3 jours jusqu’à dose efficace (40 mg/j) Immunosuppresseurs : Efficacité retardé de plusieurs mois Signes muscariniques : bradychardie, hyperhydrose, myosis, hypersalivation, pleurs Amélioration à J13 ptosis G 30 mg prednisone (Meriggioli et Sanders 2009)

Évaluation

Facteurs déclenchants Absolues Curarisants Aminosides, colimycine, polymyxine, cyclines injectables Quinines, quinidine, procaïnamide Béta-bloquants (même en collyre) Diphenyl-hydantoine, trimethadione Dantrolène D-penicillamine Infections pulmonaires Iatrogène Grossesse Relatives Benzodiazépine Neuroleptiques Carmabazépine Lithium Statines