Pharmacovigilance 5 ème AHU, le 21/09/2010 Valérie GRAS CRPV Amiens

De l’idée au produit : genèse d’un médicament molécules identifiées 1 médicament 10 candidats médicaments 100 molécules testées Recherche DéveloppementProduction Commercialisation & Diffusion Phase de test Etudes précliniques Etudes cliniques Phases I, II, III AMM Transparence Prix Études de phase IV Pharmacovigilance Isolement de la molécule Essais sur la cellule / l ’animal Recherche de la forme galénique Essais sur l ’homme Recherche de process d ’industrialisation Procédures administrative Naissance du médicament Fabrication industrielle Conditionnement Contrôle qualité Logistique industrielle Marketing Information des prescripteurs Vente au public Améliorations 6 à 10 ans2 à 3 ans

(Art. R du Code de la santé publique) LA PHARMACOVIGILANCE ?...que ce risque soit potentiel ou avéré. (Arrêté du 28 Avril 2005 relatif aux BPPV)

POURQUOI S’ IMPOSE T-ELLE ? Pendant les essais cliniques (préAMM) : Pendant les essais cliniques (préAMM) : nombre limité de patients nombre limité de patients périodes courtes périodes courtes Identifiés : événements indésirables les plus fréquents Identifiés : événements indésirables les plus fréquents Après AMM : utilisation à une plus large échelle Après AMM : utilisation à une plus large échelle

Sécurité d’emploi dans les conditions usuelles d’utilisation et dans certaines populations (vieillards, femmes enceintes, insuffisant rénal…). Sécurité d’emploi dans les conditions usuelles d’utilisation et dans certaines populations (vieillards, femmes enceintes, insuffisant rénal…). Surveillance = utilisation du médicament la plus sûre possible. Surveillance = utilisation du médicament la plus sûre possible.

Permet de mieux apprécier le profil de tolérance du médicament : meilleure connaissance du rapport bénéfice/risque.

CARACTERISTIQUES DU SYSTEME ? (1) Obligation de signalement : (Décret 13/03/95)

CARACTERISTIQUES DU SYSTEME ? (2) Tout médecin, chirurgien-dentiste, sage- femme ou pharmacien ayant constaté un effet indésirable grave et/ou inattendu susceptible d ’être dû à un médicament doit en faire la déclaration immédiate au Centre régional de pharmacovigilance De même, tout membre d ’une profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le Centre régional de pharmacovigilance En France = notification spontanée En France = notification spontanée

CARACTERISTIQUES DU SYSTEME ? (3) Effet indésirable grave : Effet indésirable grave : létallétal ou susceptible de mettre la vie en dangerou susceptible de mettre la vie en danger ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durablesou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables ou provoquant ou prolongeant une hospitalisationou provoquant ou prolongeant une hospitalisation ou anomalie ou malformation congénitaleou anomalie ou malformation congénitale Tout effet jugé comme tel par le professionnel de santéTout effet jugé comme tel par le professionnel de santé Surdosage accidentel ou volontaireSurdosage accidentel ou volontaire  Effet indésirable inattendu : effet non mentionné dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) effet non mentionné dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)

La déclaration peut se faire grâce au formulaire CERFA N°10011*01 mais également : La déclaration peut se faire grâce au formulaire CERFA N°10011*01 mais également : simple papier libre simple papier libre téléphone (puis courrier) téléphone (puis courrier) formulaire spécifique du CRPV formulaire spécifique du CRPV Télécopie Télécopie Internet (site PV et Vigilink au CHU)… Internet (site PV et Vigilink au CHU)… La Déclaration doit comporter au moins les informations suivantes : La Déclaration doit comporter au moins les informations suivantes :  Une source identifiable (notificateur)  Un patient identifiable  Le nom du produit suspecté  La nature de l ’effet indésirable CARACTERISTIQUES DU SYSTEME ? (4)

La notification spontanée La notification spontanée D’effets indésirables grave et/ou inattendu D’effets indésirables grave et/ou inattendu Obligation de signalement par les professionnels de santé Obligation de signalement par les professionnels de santé A faire immédiatement A faire immédiatement La suspicion suffit La suspicion suffit EN RESUME CARACTERISTIQUES DU SYSTEME ? (5) EN RESUME CARACTERISTIQUES DU SYSTEME ? (5)

LES OBLIGATIONS IMMEDIATES DE DECLARATION Qui doit notifier les effets indésirables ? Qui doit notifier les effets indésirables ? Médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien ou sage-femme Laboratoires pharmaceutiques A qui ? A qui ? Centre régional de pharmacovigilance Unité de pharmacovigilance de l ’Afssaps Quels effets ? Quels effets ? Effets graves ou inattendusEffets graves

ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE FRANCAISE CNPV Commission Nationale de Pharmacovigilance CRPV Centres Régionaux de Pharmacovigilance Professionnels de Santé OMS* EMEA* Laboratoires pharmaceutiques Décision Evaluation du risque Emission d ’avis : propositions de mesure(s) Analyse des informations Pré-enquête de surveillance / Enquête Recueil des informations Imputabilité / Archivage Formation / Information Notification spontanée des effets indésirables AFSSAPS Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé OMS* : Organisation Mondiale de la Santé EMEA*: Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments CTPV Comité Technique de Pharmacovigilance

La pharmacovigilance un travail d’équipe!

31 CRPV en France Services Pharmaco/Toxico CHU Territoire géographique d’intervention CRPV d’Amiens

Notifications CRPV Recherche bibliographique (bases informatiques, anglais++) Enquête médicamenteuse Constitution d’un dossier de Pharmacovigilance Présentation en réunion d’imputabilité Réponse écrite aux professionnels Enregistrement du cas ou de la DDR - Base nationale - Base locale DEVENIR D’UNE NOTIFICATION ? Infirmières Médecins spécialistes Pharmaciens hospitaliers Médecins généralistes Pharmaciens d’officine Compléments d’info médecin, équipe, patients Méthode française d’imputabilité

METHODE FRANCAISE D ’IMPUTABILITE Lors de la réception d’une déclaration : Lors de la réception d’une déclaration : CRPV évalue la relation causale entre la prise du médicament et l’effet indésirable par : la méthode française d’imputabilité. CRPV évalue la relation causale entre la prise du médicament et l’effet indésirable par : la méthode française d’imputabilité. Cette méthode est basée sur des critères chronologiques et sémiologiques et bibliographiques Cette méthode est basée sur des critères chronologiques et sémiologiques et bibliographiques 5 scores : 5 scores : I0 : paraissant exclue- I1 : douteuse I0 : paraissant exclue- I1 : douteuse I2 : plausible- I3 : vraisemblable I2 : plausible- I3 : vraisemblable I4 : très vraisemblable I4 : très vraisemblable

Vous notifiez ou pas ? L’ érythème cutanée du petit A… âgé de 3 ans, survenu après la 1 ère prise d’amoxicilline et pour laquelle sa maman consulte son MT L’ érythème cutanée du petit A… âgé de 3 ans, survenu après la 1 ère prise d’amoxicilline et pour laquelle sa maman consulte son MT Le choc anaphylactique de Mme B…survenue lors d’une anesthésie générale Le choc anaphylactique de Mme B…survenue lors d’une anesthésie générale L’épistaxis de Mr C…traité par Préviscan alors que l’INR est >10 L’épistaxis de Mr C…traité par Préviscan alors que l’INR est >10 L’épistaxis de Me D…qui se présente aux urgences de l’hôpital (saigne depuis 3 jours) alors qu’elle est sous Préviscan bien équilibré L’épistaxis de Me D…qui se présente aux urgences de l’hôpital (saigne depuis 3 jours) alors qu’elle est sous Préviscan bien équilibré La couleur bleue des cheveux de Me E…survenue 48h après le début d’un traitement par iburpofène La couleur bleue des cheveux de Me E…survenue 48h après le début d’un traitement par iburpofène Le décès de Mr F…qui a avaler de l’antigel dans un but suicidaire Le décès de Mr F…qui a avaler de l’antigel dans un but suicidaire La crise d’épilepsie généralisée de Me G…chez qui un générique vient d’être substituer au princeps habituellement pris. La crise d’épilepsie généralisée de Me G…chez qui un générique vient d’être substituer au princeps habituellement pris. L’absence de numéro de lot sur l’étiquette d’un médicament L’absence de numéro de lot sur l’étiquette d’un médicament

Mentionner les antécédents du patient lorsqu’ils sont connus Mentionner les antécédents du patient lorsqu’ils sont connus Joindre les éléments de diagnostic (compte-rendu d’examens, biologies, bilans éliminant un diagnostic différentiel…) Joindre les éléments de diagnostic (compte-rendu d’examens, biologies, bilans éliminant un diagnostic différentiel…) Ces éléments sont indispensables à l’analyse et permettent de graduer la pertinence du score d’imputabilité Ces éléments sont indispensables à l’analyse et permettent de graduer la pertinence du score d’imputabilité La notification d’un effet indésirable (ou la demande de renseignement au CRPV) n’est pas le reflet d’une mauvaise pratique ou d’une incompétence, mais le reflet d’un bon esprit critique et de bons réflexes de prescription La notification d’un effet indésirable (ou la demande de renseignement au CRPV) n’est pas le reflet d’une mauvaise pratique ou d’une incompétence, mais le reflet d’un bon esprit critique et de bons réflexes de prescription Savoir remettre en question une prescription avant de trouver un nouveau remède aux EI. Savoir remettre en question une prescription avant de trouver un nouveau remède aux EI.

EXEMPLES DE CAS CLINIQUES

Cas clinique 1 Patient de 59 ans qui se blesse en jardinant Patient de 59 ans qui se blesse en jardinant Effraction cutanée minime de l’avant-bras Effraction cutanée minime de l’avant-bras Pas de soin pendant 48h, apparition d’une inflammation douloureuse Pas de soin pendant 48h, apparition d’une inflammation douloureuse Inspection de l’armoire à pharmacie pour récupérer les remèdes des précédentes consultations ==> application de Voltarène Emulgel® Inspection de l’armoire à pharmacie pour récupérer les remèdes des précédentes consultations ==> application de Voltarène Emulgel® 24h après extension de l’aspect inflammatoire avec érythème infiltré, douloureux, chaud. 24h après extension de l’aspect inflammatoire avec érythème infiltré, douloureux, chaud. Aspect d’érysipèle probable. Aspect d’érysipèle probable.

Cas clinique 1 Il consulte son médecin qui lui prescrit un antibiotique: Pyostacine®. Il consulte son médecin qui lui prescrit un antibiotique: Pyostacine®. Il constate une régression de l’aspect inflammatoire dès 48h au niveau de son avant-bras mais voit apparaître des lésions à distance Il constate une régression de l’aspect inflammatoire dès 48h au niveau de son avant-bras mais voit apparaître des lésions à distance Erythème en nappe du tronc du cou avec petites pustulettes des faces latérales du tronc, il est fébrile. Les lésions s’étendant rapidement le médecin traitant l’hospitalise. Erythème en nappe du tronc du cou avec petites pustulettes des faces latérales du tronc, il est fébrile. Les lésions s’étendant rapidement le médecin traitant l’hospitalise.

Cas clinique 1 Que pensez-vous de ces éruptions? Que pensez-vous de ces éruptions? Quel(s) diagnostic(s) évoquez-vous? Quel(s) diagnostic(s) évoquez-vous? Pensez-vous que l’hospitalisation était réellement justifiée? Pensez-vous que l’hospitalisation était réellement justifiée? Quelle(s) sont les molécules incriminées, et dans quelle(s) réaction(s)? Quelle(s) sont les molécules incriminées, et dans quelle(s) réaction(s)?

Cas clinique 1 2 éruptions distinctes 2 éruptions distinctes Érysipèle favorisée par application d’AINS sur lésion septique Érysipèle favorisée par application d’AINS sur lésion septique Deuxième éruption généralisée pustuleuse Deuxième éruption généralisée pustuleuse La deuxième éruption évoque une PEAG (pustulose exanthèmateuse aiguë généralisée) très connue avec les antibiotiques en particulier avec la pristinamycine. La deuxième éruption évoque une PEAG (pustulose exanthèmateuse aiguë généralisée) très connue avec les antibiotiques en particulier avec la pristinamycine. Délai de survenue 24 à 48h Délai de survenue 24 à 48h Hospitalisation pleinement justifiée pour une PEAG = atteinte cutanée sévère Hospitalisation pleinement justifiée pour une PEAG = atteinte cutanée sévère

Cas clinique 1

Cas clinique 2 Patiente, présentant des douleurs lombaires sur tassement, insuffisamment calmées par le paracétamol. Patiente, présentant des douleurs lombaires sur tassement, insuffisamment calmées par le paracétamol. Introduction du tramadol LP100: 2/j Introduction du tramadol LP100: 2/j Apparition à J2 du traitement de confusion avec hallucinations Apparition à J2 du traitement de confusion avec hallucinations Que s’est-il passé? Que s’est-il passé? Que vous manquait-il comme information pour juger de la pertinence de la prescription? Que vous manquait-il comme information pour juger de la pertinence de la prescription?

Cas clinique 2 Surdosage ?

Cas clinique 3 Patiente de 47 ans porteuse de quelques varicosités de la face externe de la cuisse qui consulte un angiologue. Patiente de 47 ans porteuse de quelques varicosités de la face externe de la cuisse qui consulte un angiologue. Injection de Scleremo® qui provoque dans les minutes qui suivent l’injection un œdème péribuccal, labial, palpébral et une gène respiratoire avec sibilances, une hypotension, une tachycardie. Injection de Scleremo® qui provoque dans les minutes qui suivent l’injection un œdème péribuccal, labial, palpébral et une gène respiratoire avec sibilances, une hypotension, une tachycardie. Que s’est-il passé? Que s’est-il passé?

Probable choc anaphylactique. Probable choc anaphylactique. L’interrogatoire dans ses antécédents révèle peu d’antécédents en dehors d’une allergie aux bijoux fantaisies et d’un éczéma de contact aux boutons de jeans. L’interrogatoire dans ses antécédents révèle peu d’antécédents en dehors d’une allergie aux bijoux fantaisies et d’un éczéma de contact aux boutons de jeans. Qu’en pensez-vous, cela explique-t-il la survenue de l’effet indésirable? Qu’en pensez-vous, cela explique-t-il la survenue de l’effet indésirable? Cas clinique 3

Le Sclérémo® est le nom de spécialité de l’alun de chrome. Le Sclérémo® est le nom de spécialité de l’alun de chrome. L’allergie aux bijoux fantaisies et aux boutons de jean est liée à, la présence de nickel dans ces éléments. L’allergie aux bijoux fantaisies et aux boutons de jean est liée à, la présence de nickel dans ces éléments. Or l’allergie au nickel s’accompagne d’une co- sensibilisation au chrome et au cobalt. Or l’allergie au nickel s’accompagne d’une co- sensibilisation au chrome et au cobalt. La survenue de cet effet indésirable grave (mise en jeu du pronostic vital) était évitable car l’interrogatoire aurait dû permettre de retrouver la notion d’allergie au chrome. La survenue de cet effet indésirable grave (mise en jeu du pronostic vital) était évitable car l’interrogatoire aurait dû permettre de retrouver la notion d’allergie au chrome. RCP Sclérémo, mentionne comme « contre indication absolue » « allergie à l’un des constituants ». RCP Sclérémo, mentionne comme « contre indication absolue » « allergie à l’un des constituants ». Cas clinique 3

Patient de 82 ans traité habituellement par Cardensiel®, Aldactone®, Lasilix®, Discotrine®, Atacand® pas de modification récente du traitement. Patient de 82 ans traité habituellement par Cardensiel®, Aldactone®, Lasilix®, Discotrine®, Atacand® pas de modification récente du traitement. On pourrait presque en déduire ses antécédents, qu’en pensez-vous? On pourrait presque en déduire ses antécédents, qu’en pensez-vous? Cas clinique 4 Hypertension artérielle Insuffisance cardiaque Insuffisance coronarienne

Ce monsieur est hospitalisé pour bradycardie à 28 bpm sur bloc auriculo-ventriculaire, hyperkaliémie à 6,3mmol/l. Le seul élément anormal dans les jours qui précèdent est une diarrhée aiguë. Ce monsieur est hospitalisé pour bradycardie à 28 bpm sur bloc auriculo-ventriculaire, hyperkaliémie à 6,3mmol/l. Le seul élément anormal dans les jours qui précèdent est une diarrhée aiguë. Qu’est-ce qui peut expliquer la survenue de ces effets indésirables? Qu’est-ce qui peut expliquer la survenue de ces effets indésirables? Béta bloquants pour la bradycardie mais pas de modification de posologie. Béta bloquants pour la bradycardie mais pas de modification de posologie. Diarrhée aiguë, déshydratation, médicaments = épisode d’insuffisance rénale Diarrhée aiguë, déshydratation, médicaments = épisode d’insuffisance rénale Insuffisance rénale, médicaments = hyperkaliémie Insuffisance rénale, médicaments = hyperkaliémie Troubles du rythme cardiaque liés à l’hyperkaliémie + bradycardie Troubles du rythme cardiaque liés à l’hyperkaliémie + bradycardie Cas clinique 4

Mlle X âgée de 24 ans, contexte socioéconomique défavorisé, très peu observante, découverte récente d’une primo-infection tuberculeuse. Mlle X âgée de 24 ans, contexte socioéconomique défavorisé, très peu observante, découverte récente d’une primo-infection tuberculeuse. Placée sous quadrithérapie antituberculeuse (rifampicine, isoniazide, pirilène, éthambutol). Placée sous quadrithérapie antituberculeuse (rifampicine, isoniazide, pirilène, éthambutol). La surveillance est programmée (biologie, bilan hépatique, examen ophtalmologique, prélèvements bactériologiques…) La surveillance est programmée (biologie, bilan hépatique, examen ophtalmologique, prélèvements bactériologiques…) Quelle question faut-il poser pour éviter un EI « évitable »? Quelle question faut-il poser pour éviter un EI « évitable »? Cas clinique 5

Moyen contraceptif? Moyen contraceptif? Si contraception hormonale, attention à la baisse d’efficacité liée à effet inducteur enzymatique de la rifampicine Si contraception hormonale, attention à la baisse d’efficacité liée à effet inducteur enzymatique de la rifampicine Pas seulement avec contraception orale: attention+++ aux contraceptions hormonales « oubliables », type stérilet délivrant un progestatif (Mirena®), ou implant (Implanon®). Pas seulement avec contraception orale: attention+++ aux contraceptions hormonales « oubliables », type stérilet délivrant un progestatif (Mirena®), ou implant (Implanon®). Tératogénicité ??? (effet des anti BK et effet de la contraception hormonale) Tératogénicité ??? (effet des anti BK et effet de la contraception hormonale) Cas clinique 5

Patient de 15 ans, mal à la gorge, fièvre, asthénie Patient de 15 ans, mal à la gorge, fièvre, asthénie Traitement instauré par Orbénine® pour 5 jours associé à un AINS pour la douleur. Traitement instauré par Orbénine® pour 5 jours associé à un AINS pour la douleur. Dès le lendemain apparition de lésions érythémateuses sur l’ensemble du corps Dès le lendemain apparition de lésions érythémateuses sur l’ensemble du corps Hypothèse ? Hypothèse ? Cas clinique 6  allergie pénicilline ? AINS ?  infections

Strepto test = recherche Streptocoque béta hémolytique de type A? Strepto test = recherche Streptocoque béta hémolytique de type A? Positif = Antibiothérapie à poursuivre mais d’une autre famille et CI béta-lactamines Positif = Antibiothérapie à poursuivre mais d’une autre famille et CI béta-lactamines L’antibiotique n’a pas forcément entraîné d’allergie car ce tableau évoque fortement une MNI L’antibiotique n’a pas forcément entraîné d’allergie car ce tableau évoque fortement une MNI MNI + péni  éruption majeure le plus souvent exanthème généralisé MNI + péni  éruption majeure le plus souvent exanthème généralisé Dans ce cas on fera un MNI test +/- sérologie EBV et on ne contre indiquera pas la famille des pénicillines. Dans ce cas on fera un MNI test +/- sérologie EBV et on ne contre indiquera pas la famille des pénicillines. Cas clinique 6

Cas clinique 7 Patient fervent adepte de l’ homéopathie Patient fervent adepte de l’ homéopathie Hospitalisation pour épistaxis important qui ne cède pas depuis 3 jours Hospitalisation pour épistaxis important qui ne cède pas depuis 3 jours Hypothèse ? Hypothèse ?  quel(s) traitement(s) a-t-il consommés ?  automédication ?

Cas clinique 7

Ne prend pas son traitement Hospitalisation Décès : hémorragie digestive massive HOMME, 83 ans, Sous Sintrom® depuis plusieurs années HOMME, 83 ans, Sous Sintrom® depuis plusieurs années Résistance au traitement AVK ? Résistance au traitement AVK ? Cas clinique 8

…et maintenant à vous de jouer Bon stage à tous…et soyez vigilants !