Initiation à la pharmacoépidémiologie MS1 Méthodologie de l’évaluation des thérapeutiques Valérie GRAS CRPV Amiens

De la médecine basée sur les preuves à l’utilisation réelle

Recherche Dév. Préclin. Dév. cliniqueAMMCommercialisation 3-6 ans 5-10 ans 2 ans Phases I, II, III 1 médicament molécules identifiées 100 molécules testées 10 candidats médicaments 2-3 ans Procédures administratives ans des preuves avant l’AMM…

L’utilisaton clinique des médicaments est basée sur les résultats des essais cliniques randomisés controlés (RCTs) RCTs effectués avant la mise sur le marché –Quand l’utilisation réelle et donc les bénéfices et risques réels des médicaments sont inconnus

Essais >1000 >5000 > patients ? Faisables et faits –VIGOR (8076 patients) –RALES (1663 patients)… En fait, souvent grands essais de Phase II (III)

Mais … Patients hautement sélectionnés Sans rapport avec la pratique réelle –VIGOR : rofécoxib versus naproxène dans la PAR sur 12 mois Moyenne d’âge 58 ans Pertinence des bénéfices pour un patient > 65 ans?

Et aussi… -RALES : critères d’inclusion = spironolactone mg versus palcébo, IC stade III ou IV sous IEC, diurétiques de l’anse et/ou digitalique. Mauvais respect des conditions d’utilisation (kaliémie élevée et non controlée, niveau bas d’IC, posologie > 50mg.....) Pertinence du rapport bénéfice/risque dans “la vraie vie” ?

Décès en relation avec une hyperkaliémie Prescription de spironolactone dans l’IC

Médecine basée sur les preuves (MBP) ??? On espère que les résultats des essais cliniques seront reproduits en situation réelle d’utilisation

Essais CliniquesPost-commercialisation

Comment peut-on assurer “l’applicabilité” de la MBP?

Vérifier les effets en situation réelle

Besoin de comprendre Ce qui se passe Qui utilise le produit Avec quelles conséquences Positives Négatives Financières …

C’est la mission du suivi de phase IV

Phase IV Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Recherche Dév. Préclin. Dév. cliniqueAMM Commercialisation 3-6 ans 5-10 ans 2 ans Phases I, II, III 1 médicament molécules identifiées 100 molécules testées 10 candidats médicaments 2-3 ans Procédures administratives ans Que se passe-t-il après l’AMM ?

Phase Précliniqueanimal Phase I homme Phase II Phase III Phase IVpopulation

Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Suivi Thérapeutique

Pharmaco-épidémiologie - epi = au-dessus, parmi ; - demos = peuple, district ;

La pharmaco-épidémiologie est l'application des méthodes épidémiologiques à l'étude des médicaments et de leurs effets en situation réelle.

La population Les malades Le concept de base Les Exposés Les évènements

Pharmacoepidemiologie Meta-analyses/groupement des données d’essais cliniques Analyse de la déclaration spontanée (pharmacovigilance) Etudes Cas-témoins Etudes de cohortes Grands Essais Cliniques Simples Simple Pas cher Complexe Cher

Epidémiologie descriptive Epidémiologie explicative (analytique – étiologique)

Epidémiologie descriptive Epidémiologie explicative (analytique – étiologique)

A pour objectif de décrire une population (par exemple, son état de santé, ses caractéristiques) Calcul de taux - Surveillance: contrôle sanitaire (déclaration obligatoire de maladies) détection de modifications (cancer/tabac, émergence sida) -Génération d’hypothèse de recherche Enquêtes épidémiologiques Évaluation des actions de santé

Incidence et Prévalence

L’incidence Nombre de sujets ayant présenté l’événement recensés au cours d’une période de temps donnée (nouveaux cas) Nombre de sujets à risque de présenter l’événement pendant la même période de temps Vitesse d’apparition de l’événement par unité de temps dans une population donnée

L’incidence mesure le risque d’être atteint d’un cancer. Elle ne se rapporte qu’aux nouveaux cas. La comparaison d’une année sur l’autre exprime précisément l’évolution. Sa mesure permet de remonter à l’étiologie d’une maladie.

La prévalence Nombre de sujets ayant l’événement recensés au cours d’une période de temps donnée (nouveaux cas + non guéris) Nombre de sujets à risque de présenter l’événement pendant la même période de temps La prévalence dépend de l’incidence mais aussi de la durée de la maladie. Elle sert pour la planification de la santé parce qu’elle exprime le besoin en traitements, en lits d’hôpitaux, en organisation des soins, en ressources physiques et humaines.

Epidémiologie descriptive Epidémiologie explicative (analytique – étiologique)

A pour objectif d’étudier les associations (causales ou non) pouvant exister au sein d’une population entre la survenue d’un événement et une caractéristique (par exemple, exposition à un facteur de risque)

Facteur de risque (exposition) = médicament Évènement = maladie ou effet indésirable (EI) ex : tacrine/hépatotoxicité; clozapine/hématotoxicité

Méthodes en Pharmacoépidémiologie (1) Présent PasséFutur

Méthodes en Pharmacoépidémiologie (2) Présent PasséFutur Etude transversale Etude d’utilisation, d’opinion, de prevalence, “un jour donné”

Méthodes en Pharmacoépidémiologique (3) Présent PasséFutur Etude de Cohorte Prospective, Essai clinique

Présent PasséFutur Cohorte Rétrospective Etude en base de données populationnelle

Méthodes en Pharmacoépidémiologique (4) Présent PasséFutur Etudes Cas-Témoins

Méthodes en Pharmacoépidémiologie (5) Présent PasséFutur Schémas mixtes

Les schémas d’étude Sélection sur l’exposition (médicament) –Etudes transversales descriptives –Etudes de cohorte Sélection sur l’événement (EI) –Séries de cas –Cas-témoins

ETUDES DE COHORTE Population Sujets exempts de la maladie exposés Non-exposés malades Non malade malades Non malade TEMPS Direction de l ’enquête

Cohortes Sélection sur l’exposition (médicament) –Suivi dans le temps –Exposition unique, intérêt si rare, évènements multiples Mesure de l’incidence Interprétation “causale” Calcul d’un RR Peut nécessiter beaucoup de sujets si événements rares (règle de 3), coût ++

Règle de 3 Il faut 3 fois plus de sujets que la fréquence de l’événement pour avoir 95% de chances de trouver un cas Par exemple, –risque 1/1000: 3000 sujets

ETUDES CAS-TEMOINS Population Cas (sujets atteints de la maladie) exposés Non-exposés TEMPS Direction de l ’enquête Témoins (sujets non atteints de la maladie) Non-exposés exposés

Cas-témoins (1) Sélection sur l’événement (EI) –Exposition préalable? –Evènement unique, intérêt si rare ou long délai d’apparition, expositions multiples, Taille des groupes moins important/cohorte Durée courte, coût moindre

Cas-témoins (2) Les cas et les témoins doivent avoir a priori les mêmes chances d’être exposés d’avoir l’évènement Trouver la population d’origine –Par exemple: Evénement survenu en ville Témoins pris en ville Événement survenu à l’hopital Témoins hospitalisés

Risque relatif Et Odds Ratio

a Med EI Population b c d Med+ Med- EI+ a c EI- b d

E. prospective (de cohorte) : Incidence de l’EI chez les non exposés au medicament I0 = c/ c+d Incidence de l’EI chez les exposés au médicament I1 = a/ a+b Med+ Med- EI+ a c EI- b d

E. rétrospective (cas - témoin) : fréquence de l’exposition au médicament chez les patients sans EIe0 = b/ b+d fréquence de l’exposition au médicaments chez les patients ayant l’EI e1 = a/ a+c Med+ Med- EI+ a c EI- b d

Les mesures d’association entre exposition et maladie Principe : –soit comparer l’incidence de la maladie (EI) chez des sujets exposés (prenant un medicament) et non exposés (ne prenant pas le médicament) (E. prospectives) –soit comparer la fréquence de l’exposition chez les malades et les non malades (E. rétrospectives)

Le risque relatif Incidence de l’évènement (EI) si exposé Incidence de l’évènement (EI) si non exposé RR= I1/I0 Med+ Med- EI+ a c EI- b d a a+b c c+d / Calcul possible que dans les enquêtes de cohorte

Le risque relatif mesure la force de l’association entre l’exposition à un facteur de risque et la survenue d’un événement. EXPOSITIONCAS DE TB PAS DE TBINCIDENCE %RRIC 95% Enbrel ,72111,4-88 Enbrel ,34 Exposition à l’Enbrel® = facteur de risque de tuberculose (TB) ? Med+ Med- EI+ 8 1 EI

Le rapport de cotes (Odds ratio) Lorsqu’il n’ y a pas d’échantillon représentatif de la population, mais juste une estimation de la fréquence relative de l’association entre une exposition et un évènement Il faut une population témoin

Odds ratio M+ M- EI+ a c EI- b d OR = (a/c) / (b/d) OR= ad/bc Bonne estimation du RR si a et c sont petits par rapport à b et d (évènements rares) Calcul possible dans les enquêtes de cohorte et cas - témoins

EXPOSITION 80 CAS (chutes) 80 TEMOINS (pas de chutes) ORIC 95% BZD ,12,1-7,9 BZD % d’exposition 68,7%35% Risque de chute = facteur de risque BZD ? Med+ Med- EI EI

Lecture critique des résultats d’étude - attention aux biais - prendre en compte l’ensemble des résultats disponibles

Les biais Biais de sélection –Mauvais sujets Biais de recueil –Mauvais questionnement Biais de confusion et d’analyse –Mauvaise interprétation Erreur de raisonnement ou de procédure amenant à une représentation faussée de la réalité; Mauvaise interprétation de la relation entre l’exposition et la maladie

Biais de sélection Les groupes comparés n’ont pas a priori le même risque –d’exposition –d’évènement

Biais de sélection –Un diagnostic de thombose sera plus facilement fait chez une femme sous pilule –Une femme sous pilule sera mieux surveillée, donc les événements seront mieux identifiés et plus fréquents

Biais de sélection Cas-témoins ayant pour but d’évaluer l’association entre prise médicamenteuse et survenue d’hépatite. Les sujets sont sélectionnés dans un service d’hépatogastroentérologie –Surveillance systématique des médicaments hépatotoxiques? –Proportion anormalement élevée de cas

Le biais de sélection ne peut être compensé Mais il peut être évité par une analyse préalable soigneuse

Biais de recueil Questions différemment posées –Vous ne prenez pas de médicament –Qu’est ce que vous avez pris? Mémorisation différente (angoisse, lecture...) –Femme ayant enfant malformé / enfant normal Enqueteur –Interrogatoire plus poussé des cas

Le biais de recueil peut être évité Évaluation aveugle de l’exposition et des évènements

Biais de confusion, d’interprétation, d’analyse Liés à l’analyse des données

Biais de confusion L’exposition et l’événement sont tous deux liés à un facteur tiers –Contraceptif oraux/mélanome malin /exposition solaire

Biais d’interprétation Le produit est donné à des sujets à plus haut risque –COX2 et UGD L’évènement survient au cours d’une activité qui n’est possible que grace au médicament –Viagra et infarctus

Biais d’analyse Choix de la fenêtre d’exposition –Exp récente pour évts aigus Hémorragie Digestive probablement pas liée à produit pris il y a 3 mois –Exp chronique pour évts chroniques Cancer probablement pas lié à produit pris il y a 8 jours

Les biais de confusion et d’analyse peuvent être “guéris” Si on a assez de données Ajustement, analyse multivariée…

Prendre en compte l’ensemble des résultats disponibles L’énoncé suivant semble satisfaisant et apporter la preuve de l’efficacité du traitement considéré : « Dans un essai contrôlé contre placebo, randomisé, en double aveugle, de grande taille (regroupant 1000 patients) le traitement a réduit la mortalité de 19% de manière statistiquement significative (risque relatif 0.81, p<0.05)» = Dans le tableau essai 1

….En fait la situation réelle est

De la Pharmacovigilance à la gestion des risques Quelle organisation pour un système performant?

DRAMES HISTORIQUES ….. Presque tous les hommes meurent de leurs remèdes et non pas de leurs maladie. Molière (le malade imaginaire) …années 50 : 1 ères alertes sanitaires  poudre de Baumol/ décès nourrissons (erreur de fabrication : anhydride arsénieux au lieu de l’oxyde de zinc)  Stalinon/effet neurologique (accumulation d’étain dans le SNC)

DRAMES HISTORIQUES ….. … années 60 : prise de conscience Phocomélie à la thalidomide, …années 70 : structuration de la PV française Encéphalopathies/sels de bismuth Centre Régionaux Comité technique de PV Commission nationale de PV

LA PHARMACOVIGILANCE ? Surveillance du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments et produits à usage humain. (Art. R du Code de la santé publique)...que ce risque soit potentiel ou avéré. (Arrêté du 28 Avril 2005 relatif aux BPPV)

POURQUOI S’ IMPOSE T-ELLE ? Pendant les essais cliniques (préAMM) : –nombre limité de patients –périodes courtes –Identifiés = événements indésirables les plus fréquents (Pénicilline : 1 choc anaphylactique /47500 inj Peni) Après AMM : utilisation à une plus large échelle

Permet de mieux apprécier le profil de tolérance du médicament : meilleure connaissance du rapport bénéfice/risque.

CARACTERISTIQUES DU SYSTEME ? Obligation de signalement : (Décret 13/03/95)

La notification spontanée Par les professionnels de santé + les patients D’effets indésirables grave et/ou inattendu A faire immédiatement La suspicion suffit CARACTERISTIQUES DU SYSTEME ?

LES OBLIGATIONS IMMEDIATES DE DECLARATION Qui doit notifier les effets indésirables ? Médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien ou sage-femme Laboratoires pharmaceutiques A qui ? Centre régional de pharmacovigilance Unité de pharmacovigilance de l ’Afssaps Quels effets ? Effets graves ou inattendusEffets graves

CENTRES REGIONAUX DE PHARMACOVIGILANCE (CRPV) 31 Centres répartis sur l ’ensemble du territoire. Avec chacun un territoire géographique d ’intervention Implantés au sein d ’un service de pharmacologie, de pharmacologie clinique ou de toxicologie clinique d ’un établissement public de santé. Reliés à l ’Afssaps par une banque de données située à l ’Afssaps : la Banque nationale de pharmacovigilance.

METHODE FRANCAISE D ’IMPUTABILITE Lors de la réception d’une déclaration : –CRPV évalue la relation causale entre la prise du médicament et l’effet indésirable par : la méthode française d’imputabilité. –Cette méthode est basée sur des critères chronologiques et sémiologiques et bibliographiques 5 scores : –I0 : paraissant exclue- I1 : douteuse –I2 : plausible- I3 : vraisemblable –I4 : très vraisemblable

ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE FRANCAISE CNPV Commission Nationale de Pharmacovigilance CRPV Centres Régionaux de Pharmacovigilance Professionnels de Santé OMS* EMEA* Laboratoires pharmaceutiques Décision Evaluation du risque Emission d ’avis : propositions de mesure(s) Analyse des informations Pré-enquête de surveillance / Enquête Recueil des informations Imputabilité / Archivage Formation / Information Notification spontanée des effets indésirables ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé OMS* : Organisation Mondiale de la Santé EMEA*: Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments CTPV Comité Technique de Pharmacovigilance

APPLICATION DES METHODES DE PHARMACOEPIDEMIOLOGIES …années 1990 Besoin de quantifier le risque médicamenteux…. Application à la PV des méthodes de pharmaco- épidémiologie Med+ Med- EI+ a c EI- b d Génération d’un signal Génération d’hypothèses Ex :anorexigènes et HTAP (cas- témoin)

APPLICATION DES METHODES DE PHARMACOEPIDEMIOLOGIES -Études transversales de prévalence -Etudes d’incidence -Etudes Cas-non cas -Etudes Capture-recapture

Etude prévalence 1997 Enquête nationale CRPV évaluant la fréquence des hospitalisations entraînées ou prolongées par un effet indésirable d'un médicament. Echantillon représentatif des services d'hospitalisation de l'ensemble des établissements publics français (tirage au sort). Enquête un jour donné 2132 malades inclus : cas incidents = EI apparu jour de l’enquête et cas prévalents = tous EI. 221 patients présentaient le jour de l'enquête au moins un effet indésirable validé : taux de prévalence de 10,3 % Imbs JL et al. Thérapie 1999; 52:21-7

Etude incidence 1998 Enquête nationale CRPV évaluant l’incidence des hospitalisations pour un effet indésirable médicamenteux. Echantillon représentatif des services de spécialités médicales de l'ensemble des établissements publics français (tirage au sort). Enquête sur 14 jours 3137 malades hospitalisés 100 patients ont été hospitalisés pour EI médicamenteux pendant les 14 jours : taux de d’incidence de 3,19% (soit une estimation de admissions annuelles pour EI) Pouyanne P et al. BMJ 2000; 320:1036

Etude Cas-non Cas Analyse de la base de Pharmacovigilance Recherche « association » : calcul OR Intérêt pour générer des hypothèses Med1 Autres Med EI+ a c Autres EI b d Demence Medicamenteuses. Favrelière S. Thérapie 2007; 62(6): Hyperprolactinémies Médicamenteuses. Petit A. Thérpie 2003; 58(2):

Etude Capture-Recapture Croisement d’information provenant de deux sources différentes –Identification des cas communs –Estimation du nombre de cas non identifiés –Estimation de la taille de la population de départ –Evaluation de la sous-notification Méthode qui tient son nom de la zoologie (comptage des poissons en lac) Jonville-Béra AP et al. Thérapie 1996; 51:

Cependant… La majorité des décisions prises en PV repose encore sur les données de notifications spontanées

Multiplication des problèmes de PV Médiatisation +++ Pression de la société qui n’accepte plus le risque nouveau (A fortiori plus le risque est faible, plus il est intolérable) Climat de suspicion vis-à-vis des activités d’expertises …Les années 2000

Deux idées nouvelles : Planifier le risque médicamenteux dès le moment de l’enregistrement Les activités post-AMM doivent démontrer la sécurité d’emploi du nouveau médicament …Les années 2000 Ainsi est née la notion de Plan de Gestion de Risque PGR

 Sont établis au moment de l’AMM +++  Où « au cas par cas » sont mis en place après l’AMM (ex: risque mal étudié pendant l’AMM, substance aux enjeux économiques particulièrement fort) LES PLANS DE GESTIONS DE RISQUE -Description du profil de sécurité d’emploi avec un « plan de pharmacovigilance » (essais cliniques, pharmacovigilance renforcée…) -« Plan de minimisation des risques » (action d’information, prévention…)

Prédiction du risque médicamenteux Validation d’une échelle d’évitabilité des effets indésirables médicamenteux (P Olivier. Thérapie 2005) Erreur médicamenteuse (guichet ANSM, groupes établissement hospitalier) Pharmacogénétique L’avenir… « Nouvelle » pharmacovigilance Proactive « plausibilité pharmacologique »

94 à l'échelon populationnel (santé publique) : - maintenir ou non un médicament sur le marché, - informer les prescripteurs des risques potentiels (mises en garde, précautions d'emploi, etc.) But ultime de la PV

“Mourir d’une maladie est parfois inévitable mais mourir des effets indésirables est inacceptable". -Dr Vladimir Lepakhin OMS (Sous-directeur général chargé de Technologie de la santé et produits pharmaceutiques) Genève 2005