Guillain-Barre Syndrome, Influenzalike Illnesses, and Influenza Vaccination During Seasons With and Without Circulating A/H1N1 Viruses. Grimaldi-Bensouda L, Alpérovitch A, Besson G, Vial C, Cuisset JM, Papeix C, Lyon-Caen O, Benichou J, Rossignol M; Lucien Abenhaim for the GBS-PGRx Study Group. Am J Epidemiol Aug 1;174(3): Epub 2011 Jun 7. Anne-Sophie Mereau Bibliographie du 12 septembre 2011

Syndrome de Guillain-Barré (1) Maladie auto-immune touchant le SNP Epidémiologie  Incidence : 1 à 4 cas / PA  Taux de mortalité : 2,6 % à 10 % selon les études  Taux de séquelles : 20 % FDR  Sexe (x1,5 chez les hommes)  Âge (x4 si>75 ans/<30 ans) 2

Syndrome de Guillain-Barré (2) Hypothèses étiologiques  Campylobacter Jejuni, CMV  Myxovirus Influenzae (2009)  EBV, Mycoplasma Pneumoniae 3

Contexte de l’étude Augmentation des cas de Syndrome de Guillain- Barré (GBS) suite à la campagne de vaccination contre la grippe en 1976 aux USA Depuis : résultats variables selon les études de l’association vaccin antigrippal-GBS 1 étude portant à la fois sur le rôle de la grippe et le rôle du vaccin (2009)  Mise en évidence du rôle de la grippe/syndrome grippal dans l’apparition du GBS Aucune étude sur virus et/ou vaccination A/H1N1 et GBS 4

Objectifs de l’étude Etude cas-témoin à recrutement prospectif Objectif principal  Étude de la relation entre l’exposition à des médicaments (dont des vaccins) et le développement d’un GBS Objectif spécifique  Etude du rôle dans l’augmentation du risque de GBS de : La Grippe (saisonnière et A/H1N) La Vaccination contre la grippe (saisonnière et A/H1N1) 5

Matériel et méthode 1.Population d’étude 2.Données recueillies 3.Analyse statistique

Population d’étude (1)  Critères d’inclusion Résider en France métropolitaine Savoir lire et pouvoir répondre à un entretien téléphonique 7

Population d’étude (2)  Cas Recrutés prospectivement entre mars 2007 et juin CHU et CH avec service de neurologie spécialisé dans le GBS (participant au programme PGRx-neuro) 3 services de neuro-pédiatrie spécialisés dans le GBS Octobre 2009 : 21 CHU/CH du PGRx-neuro non spécialisés dans le GBS Recrutement dans chaque centre par un ARC Sélectionnés sur le tableau clinique Classés en 3 niveaux selon les critères diagnostiques de Brighton Date index : date de début des symptômes 8

PGRx Programme franco-canadien de surveillance et d’évaluation pharmaco-épidémiologique des FDR de maladies rares Objectif : constitution en continu d’une base de données sur 14 maladies  9 maladies auto-immunes (dont GBS)  IDM, torsade de pointes, atteintes hépatiques aiguës, TS, dépression Collecte prospective des cas incidents de 14 à 79 ans des pathologies identifiées dans des centres spécialisés, regroupés en réseau Collecte parallèle et indépendante de « témoins » en médecine générale 9

The Brighton Collaboration Collège d’experts (santé publique, médecins, universitaires, industriels…) Issus de 57 pays Développement de définitions standardisées de pathologies et de guides méthodologiques pour le recueil, l’analyse et la présentation des données Dans le domaine des effets secondaires liés à la vaccination (AEFIs) Objectif : améliorer la comparabilité des données et des études 10

GBS : Critères de Brighton 11

Population d’étude (3)  Témoins Issus du registre du PGRx Liste nationale des médecins généralistes Tirage au sort de 457 généralistes localisés dans la même région que les services de neurologie Recrutement par chaque médecin du 1 er patient et de la 1 ère patiente se présentant pour 9 tranches d’âge Registre de sujets 12

Population d’étude (4)  Témoins Sélection des témoins dans le registre sur critères d’appariement Sexe Âge (+/- 5ans si >18 ans et +/- 1 an si <18 ans) Lieu de résidence (nord/sud de la France) Date index du cas 13

Données recueillies (1) Population d’étude  Entretien téléphonique en insu du statut cas ou témoin Médicaments et vaccins depuis 2 ans Nombre de consultations chez le médecin dans les 12 derniers mois Antécédents familiaux de pathologies auto-immunes Co-morbidités (maladies cardio-vasculaires, diabète, TMS, pathologies neurologiques) profession 14

Données recueillies (2) Circulation du virus grippal  Issues du GROG Chaque jour de 2007 à 2010 classé (selon la définition du seuil épidémique élaborée par le GROG) en –Période de circulation du virus : oui/non – : spécification virus saisonnier/virus A/H1N1 15

Analyse statistique (1) Répartition temporelle des cas de GBS 2 études cas-témoins : 1. Exposition = grippe ou syndrome grippal dans les 2 mois précédents la date index 2. Exposition = vaccination contre le virus de la grippe  Définition de 3 périodes à risque après la vaccination 0 à 6 semaines 7 semaines à 3 mois 4 mois à 6 mois  Analyse séparée virus saisonnier/virus A/H1N1+ analyse conjointe 16

Analyse statistique (2) Pour chaque analyse, calcul de 2 OR OR ajusté sur les variables d’appariement OR ajusté sur les facteurs de risque spécifiques FDR considérés  Exposition = vaccination 1.Administration d’un autre vaccin pendant l’étude 2.Utilisations antérieures de vaccins contre la grippe 3.Antécédents familiaux de maladies auto-immunes 4.Nombre de visites chez le médecin dans les 12 derniers mois 5.Administration d’un traitement antibiotique ou antiviral dans les 2 mois précédents la date index 6.Prise d’antipyrétiques dans les 2 mois précédents la date index  Exposition= grippe ou syndrome grippal 1.Avoir été vacciné contre la grippe (saisonnière et/ou A/H1N1) 2.FDR 1 à 4 ci-dessus 17

Résultats

Nombre de sujets inclus 175 cas suspects dans les 25 centres  2 exclusions 1 cas confirmé de polyradiculonévrite chronique 1 cas ne répondant pas aux critères de Brighton  28 non-inclusions Non joignable pour l’entretien téléphonique (n=18) Refus de participer (n=3) Pas de témoin correspondant (n=7) 145 cas inclus et témoins 19

Comparabilité des cas et des témoins Cas et témoins comparables sur Sexe Âge Profession Nombre de consultations chez le médecin dans les 12 mois précédents Maladie neurologique Antécédents familiaux de maladie auto-immune 20

Caractéristiques des cas et des témoins 21

Caractéristiques des cas Répartition des cas selon les critères de Brighton Caractéristiques des cas  Âge moyen : 48,6 ans  Sexe : 61% d’hommes  Délai moyen entre les 1ers symptômes et l’inclusion : 58,9 jours Score de Brighton123 Nombre de cas %77,9%20,0%2,1 % 22

Tableaux cliniques des cas de GBS 23

Répartition temporelle des cas de GBS 24

Étude cas-témoins (1) 1.Exposition : grippe, syndrome grippal ou autre infection aigüe 25

Étude cas-témoins (3) 2.Exposition : vaccination contre le virus de la grippe 26

Conclusion

Principaux résultats Augmentation significative du nombre de cas de GBS pendant les périodes de circulation des virus grippaux en et Taux de GBS en (A/H1N1) > taux GBS en (virus saisonnier) non significatif Vaccination antigrippale non significativement associée à un risque plus élevé de GBS Épisode récent de syndrome grippal significativement associé à un risque plus élevé de GBS 28

Discussion (1) 1.Points forts Contrôle des biais  Biais de sélection Recrutement des sujets dans le registre du PGRx  Recrutement exhaustif des cas  Témoins issus de consultations de généralistes tirés au sort Audit d’exhaustivité et de qualité des données dans chaque centre de recrutement des cas Sélection des cas d’après les critères de Brighton  Biais de classement Recherche de l’exposition en insu du statut M+/M- Contrôle objectif de l’exposition « vaccination contre la grippe » 29

Discussion (2) Prise en compte des facteurs de confusion  Pour l’exposition « vaccination », ajustement sur le syndrome grippal  Étude spécifique de l’effet de l’appariement sur l’âge 30

Discussion (3) Notion de causalité  Recrutement prospectif des cas (respect de la séquence temporelle)  Résultats concordants avec ceux de l’autre étude sur le même sujet 31

Discussion (4) 2.Limites  Manque de puissance lié à la taille de l’échantillon (A/H1N1)  Absence de prise en compte du type de vaccin  Pas de diagnostic biologique pour la grippe ou le syndrome grippal 32

Conclusion La grippe et le syndrome grippal sont un FDR pour le GBS  Prise en compte comme facteur de confusion dans les études sur le vaccin contre la grippe  Pas d’indication sur la nature de l’agent en cause La vaccination, notamment contre A/H1N1, n’a pas été identifié comme FDR  Mais incidence faible des GBS nécessitant des études complémentaires pour vérifier l’innocuité du vaccin 33