Physiopathologie Scanning electron micrograph showing a vascular cast of two juxtamedullary glomeruli (rat). Each capillary tuft is supplied by an afferent arteriole (AA) which, on the surface of the tuft, immediately divides into several branches. Efferent arterioles (AE) emerge out of the centre of tuft. X 400

Physiopathologie Scanning electron micrograph of rat glomerular capillaries. The urinary side of the capillary is covered by the highly branched cells (podocytes) of the visceral layer. The interdigitating system of primary (P) and secondary (F) processes lines the entire surface of the glomerular basement membrane and proceeds also beneath the cell bodies. The foot processes (F) of neighbouring cells interdigitate regulary, sparing the filtration slits in between. X

Physiopathologie Disposition schématique d ’un glomérule rénal L ’appareil juxtaglomérulaire comprend la macula densa (1), l ’artériole afférente (2), l ’artériole efférente (3), le mésangium extra-glomérulaire (4), la capsule de Bowman (5). Trois lobules du focculus sont schématisés : dans le lobule gauche (6), un seul podocyte recouvrant la membrane basale est dessiné. Le lobule du centre représente le trajet schématique des capillaires glomérulaires (7). A droite, vue externe d ’un lobule tel qu ’il peut être observé en microscopie à balayage, montrant l ’enchevêtrement des prolongements des podocytes ; (9) espace urinaire ; (10) origine du tube contourné proximal.

Physiopathologie Diagram of a longitudinal section throug a renal corpuscle and the juxtaglomerulr apparuts (JGA). The capillary tuft consists of a network of sepcialized capillaries, which are outlined by a fenestrated endothelium (E). At the vascular pole an afferent arteriole (AA) enters and a efferent arteriole (EA) leaves the tuft. The capilary network is surrounded by Bowman’s capsule, comprising two different epithelia : the visceral and the parietal epithelium. The visceral apithelium consisting of highly branched podocytes (PO) directly follows-together with the glomerular basement membrane (GBM)-the surface of the capillaries and the mesangium (M). At the vascular pole, the visceral epithelium and the GBM are reflected into the parietal epithelium (PE) of Bowman’s capsule (and its basement membrane), which passes over into the epithelium of the proximal tubule (PT) at the urinary pole. Mesangial cells (M) are situated in the axes of glomerular lobuls. At the vascular pole the glomerular mesangium is continuous with the extraglomerular mesangium (EGM), consisting af cells and matrix. The EGM, together with the terminal portion of the afferent arteriole containing the granular cells (G), the efferent arteriole, and the macla densa (MD), establish the JGA. All cells that are suggested to be of smooth muscle origin are shown in a dark colour. F, foot processes ; N, sympathetic nerve terminals ; US, urinary space.

Physiopathologie Schéma d ’un lobule glomérulaire 1. Cellule endothéliale 2. Membrane basale glomérulaire 3. Cellule mésangiale entourée de sa matrice (4) 5. Pédicelle épithélial

Physiopathologie Section schématique d ’un lobule normal 1. Pédicelle 2. Lumière du capillaire 3. Lamina fenestra de la cellule endothéliale 4. Membrane basale 5. Matrice membranoïde mésangiale 6. Cellule mésangiale

Physiopathologie Part of glomerular lobule (rat), showing the arrangement of structures in the glomrular tuft. The capillary (C) is outlined by a flt fenestrated endothelium (E). The podocyte layer (PO) and the glomerular basement membrane (GBM) do not encircle the capillary completely, they form a common surface cover around the entire lobule. In the peripheral portion of the capilary the infiltration barrier is formed. Two subdomains of the GBM are delineated from each other by mesangial angles (arrows) : the pericaillary GBM (cGBM) faced by the podocyte and endotheial layer, and the perimesangial GBM (mGBM) bordered by the podocyte layer nd the mesangium. Within the mesangium two tpes of mesangial cells are shown : contractile mesangial cells proer (M) and acell which is probably a macrophage that has invaded the mesangium. Note the intimate relationships between the endothelium and the mesangium (arrowheads). US, urinary space. X 6 100

Physiopathologie Schematic showing the filtration barrier as well as the controlobular position of a mesangial cell (M) and its elationships to the glomerular capillaries and to the glomerular basement membrane (GBM). The glomerular capillary consists of a fenestrated endothelium (E). The peripheral ortion of the capillary issurrounded by the GBM which, at the mesangial angles (arrow), deviates from the pericapillary course and covers the mesangium. The nterdigitating system of the podocyte (PO) foot processes forms the distal layer of the filtration barrier. Connections between mesangial cell processes and the GBM are prominent at mesangial angles, and are also numerous along the premesangial GBM. Many of these connections are ediated by microfibrils which are major constituent of themesangial atrix (MM). Thus, a mechanical firm linkage of perimesangial GBM to the contractile aparatus of the mesangial cells is established. (Modified after Kriz and Kaissling 1992).

Physiopathologie Structure glomérulaire  La membrane basale glomérulaire (MBG nanomètres) : 3 couches : - lamina densa - lamina rara interna - lamina rara externa  Barrière pour les tailles >/= daltons  Barrière électrochimique (charges négatives) > daltons grâce à la l ’existence de protéoglycans et sialoprotéines

Physiopathologie Filtration barrier. The peripheral part of the glomerular capillary wall comprises the fenestrated endothelial layer (E), the glomerular basement membrane, and the interdigitatig foot processes (F). The filtration slits between the foot processes are bridged by thin diaphragms (long arrows). Arrowheads point to the endothelial pores. The glomerular basement membrane shows a lamina densa (2) bounded by the lamina rara interna (1) and the lamina rara externa (3). In this picture, tannic acid staining allows discrimination between the alternating foot processes of two neighbouring podocytes : the more densely stained porcesses belong to one cell, and the others to neighbouring cell. C, capillry luen. X

Physiopathologie Podocytes : cellules épithéliales avec expansions (des pédicelles) qui s ’interdigitent, charges négatives. Highly differentiaded. Cellules mésangiales : cellules mesanchymateuses, rameuses, étoilées, contient des fibronectines, actines et de la myosine (peut se contracter), possédent des récepteurs hormonaux (AngII, vasopressine, ANF, PG). Ils possédent ainsi que la matrice mésangiale une capacité de prolifération sous l ’effet de certaines cytokines. Cellules endothéliales : fenestrées, ils expriment des antigènes de classe II d ’histocompatibilité, participent au contrôle de la coagulation, de l ’inflammation et de processus immunologique.

Physiopathologie Espace urinaire :  Feuillet viscéral recouvert de podocytes  Feuillet pariétal : Peut être le siège de processus inflammatoire dit extra capillaire

Physiopathologie A. Les néphropathies glomérulaires inflammatoires : « Glomérulonéphrites » B. Les néphropathies glomérulaires non inflammatoires

Physiopathologie A. Les néphropathies glomérulaires inflammatoires : 1. Induction de la réponse auto-immune responsable des glomérulopathies a. Auto-immunité spécifique du glomérule  anticorps contre la membrane basale glomérulaire  anticorps anti GP330 : glomérulonéphrite extra- membraneuse expérimentale (Heymann)

Physiopathologie b. Glomérulonéphrite auto-immune au décours d ’une activation polyclonale :  bactéries  parasites  réaction allogénique : - lupus - médicament - greffon contre hôte

Physiopathologie 2. Localisation glomérulaire de la réaction immunologique a. anticorps circulants contre :  composants glomérulaires  antigènes plantés (protéine cationique) b. les anticorps se déposent car ils forment des complexes immuns et sont captés passivement par les glomérules :  maladie sérique  maladie à IgA : activation des lymphocytes B sécrétant de l ’IgA.

Physiopathologie 3. Phénomènes qui se prolongent et amplifient l ’inflammation  complément  médiateurs lipidiques : platelet-activating factors, prostaglandines  cytokines  molécules de l ’adhésion  tonus vasculaire  leucocytes : neutrophiles, monocytes, macrophages et lymphocytes T.

Physiopathologie Ceci aboutira à :  Une dégradation de la fonction cellulaire entraînant la mort cellulaire (nécrose)  Une prolifération dépend de la susceptibilité des cellules à proliférer  Un dérangement et une hypertrophie cellulaire  Déposition en excés de la matrice extra cellulaire  Inflammation de l ’interstitium Par conséquence :  La symptomatologie

Physiopathologie Stimuli Réponse auto- immune Localisation glomérulaire Cascades de l ’inflammation Symptômes cliniques

Physiopathologie Quelques facteurs physiopathologiques intervenant dans les glomérulonéphrites

Susceptibilité des cellules glomérulaires à la prolifération  mésangiales +++  endothéliales ++  capsule de Bowman ++ Mais pas les podocytes.

Physiopathologie B. Néphropathies glomérulaires non inflammatoires (exemples) :  Diabète : production excessive de glycosaminoglycans  altération de la MBG et de la matrice mésangiale  Alport : anomalies constitutionnelles de la MBG  Néphrose lipoïdique : hyperperméabilité de la MBG sans lésion morphologique (en microscopie optique)  Amylose, glomérulopathies immunolactoïdes : dépôts des substances anormales dans les glomérules en position sous endothéliale

Physiopathologie Classification histologique basée sur l ’existence de :  Dépôts : leurs localisations, leurs natures  Prolifération cellulaire : -la nature de cellules -la localisation :- diffus - segmentaire -focale  Hypertrophie cellulaire ou de la matrice extra cellulaire  Mort cellulaire ; nécrose On utilise l ’expression « extra » pour désigner une localisation sur le versant externe de la membrane basale. On utilise l ’expression « endo » pour désigner une localisation à l ’intérieur de la membrane basale.

¨ Physiopathologie Examen histologique : -Histologie standard au microscope optique -Examen en immunofluorescence (anticorps contre IgG, IgA, IgM, C3, C1q, chaines légères Kappa et Lambda et la fibrine) -Examen au microscope electronique

Physiopathologie

Classification des glomérulopathies : 1/Glomérulonéphrites primitives : elles ne font pas partie d ’une maladie générale ; le stimulus initial n ’est pas clairement identifié. 2/Glomérulonéphrites secondaires : elles font partie d ’une maladie générale (exemple lupus), ou le stimulus initial est clairement identifié (exemple GEM due à la prise de sel, D.penicillamine)

Les glomérulonéphrites primitives - Lésions glomérulaires minimes - Hyalinose Segmentaire et Focale - Néphropathie à IgA primitive (Maladie de Berger) - Glomérulonéphrites extra capillaires - Glomérulonéphrite aiguë (GNA) - Glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) - glomérulonéphrite membrano-proliférative (GNMP)

1. Présentation des néphropathies glomérulaires ? - syndrome néphrotique pur ou impur - syndrome néphritique aigu - syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressif - hématurie macroscopique à répétition - protéinurie et/ou hématurie microscopique - syndrome de néphropathie chronique : altération de la fonction rénale, HTA, hématurie et protéinurie.

Physiopathologie Certaines formes chimiques correspondent souvent à une entité histologique : Exemple :  Syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive correspondant à :  l ’existence des proliférations extra capillaires (croissants)  Syndrome néphritique correspond à :  GNA  Syndrome néphrotique pur correspond à :  néphrose lipoïdique

Physiopathologie D ’autres ne sont pas spécifiques : Exemples : le syndrome néphrotique impur peut correspondre à :  HSF  GEM  GNMP  Glomérulonéphrite à IgA  Néphropathie chronique

Questions à se poser 1. Y-a-t-il des arguments en faveur d ’une néphropathie glomérulaire ? 2. Y-a-t-il une maladie générale pouvant expliquer la glomérulopathie ? 3. Y-a-t-il une étiologie identifiable ? 4. Y-a-t-il une urgence à un diagnostic et une thérapeutique ? 5. Quels sont les examens paracliniques qui peuvent orienter le diagnostic avant la PBR ? 6. Y-a-t-il une contre indication à la PBR ? 7. Quelles glomérulopathies ? 8. Quel traitement ?

Y-a-t ’il des arguments en faveur d ’une néphropathie glomérulaire ? Oui si existence de :  Syndrome néphrotique  Syndrome néphrotique aigu  Syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive  Hématurie macroscopique (pathologie urologique éliminée)  Protéinurie et/ou hématurie macroscopique  Syndrome de néphropathie chronique : IR-HTA, hématurie et protéinurie

Les contre indications à la ponction biopsie rénale (PBR)  absolues : - troubles de l ’hémostase - HTA mal contrôlée - infection rénale évolutive - micro-anévrismes  relatives : - rein unique ou malformation rénale - amylose

Cas clinique Monsieur S, âgé de 19 ans, adressé par son médecin traitant pour : OMI + prise de poids et « urine hematurique ». Antécédents : -Vaccination en régle -Service militaire il y a un an sans problème Histoire de la maladie Angine avec fièvre il y a une quinzaine de jours avec traitement antipyrétique pendant 3 jours puis antibiothérapie (Clamoxyl 2 g/j) : évolution favorable. Depuis 2-3 jours : -  de la diurèse et urines foncées -Légèrement dyspnéïque Examen clinique :-PA : 180/105 -OMI -Prise de poids de 5 kg (75 kg)

Cas clinique (suite) Bilan :-Bandelettes Protéinurie +++ Hematurie +++ -Créatinine : 250 µmol/l, Urée : 15 mmol/l, AsLo élevé, Protides : 65 g/l, protéinurie : 1.5 g/j, créatinurie : 10 µmol/j H : 300 /mm 3, L : 4 /mm 3. -C3 : 0.32 g/l, C4 : 0.08 g/l, antinucléaires (-), anti DNA (-) ANCA (-), Anti MBG (-) Traitement -Symptomatique : HTA et oedèmes

Cas clinique (suite) Evolution - Rapidement favorable en 48 heures, la créatinine  et les oedèmes , la PA commence à se normaliser. Surveillance Jusqu ’à normalisation de la fonction rénale, du complément, de la protéinurie et de l ’hématurie.

Glomérulonéphrite aiguë (GNA) Définition : lésion glomérulaire résultant des mécanismes immuns déclenchés par une infection généralement à streptocoque, ils se caractérisent par une augmentation du nombre de cellules endocapillaires + humps. Epidémiologie : la GNA est de moins en moins observée, prédominance chez l ’enfant D ’autres bactéries peuvent être responsable mais aussi, virus, candidas Présentation clinique : - syndrome néphritique : la survenue brutale d ’une hématurie macroscopique avec des cylindres hématiques (urine « brouillon sale »), d ’une oligurie et d ’une IRA, d ’un syndrome de rétention hydrosodée (OAP et HTA) et d ’une protéinurie - biologique : complément sérique bas C3 et C4 Physiopathologie : - formation de complexes immuns (antigènes polysacharidiques) - activation du complément sérique (voie classique) Traitement : symptomatique Evolution spontanément favorable Surveillance : -Clinique : -TA, etat de surcharge hydrosodée -Biologique : -fonction rénale : amélioration rapide et normalisation -Protéinurie et hématurie, amélioration progressive et normalisation tardive. -Complément serique : -normalisation de C4 plus précoce suivie d ’une normalisation de C3 (<8 semaines)

Physiopathologie

Diagnostic differentiel -Glomérulonéphrite rapidement progressive (évolution, dosages du complément serrique, bilan immunologique : ANCA, signes extra rénaux, HTA moins sévère) -GNMP (évolution) -Maladie à IgA (complément normal) -Autres glomérulonéphrite secondaire (signes cliniques extra rénaux, dosages des anticorps anti-nucléaires……)

Physiopathologie Syndrome néphritique (anticorps antinucléaires (-), ANCA (-) Complément Nl Glomérulonéphrite à IgA Complément bas GNA GNMP Evolution favorable à court terme Evolution moins favorable Suivi par bilan rénal et complément sérique

Indication de la PBR -Si doute sur le diagnostic -Protéinurie trop abondante -FR ne s ’améliore pas -Complément normal -Anomalie sur le bilan immunologique autres que le complément -Si à 8 semaines le complément serique reste bas -Persistance de la protéinurie et de l ’hématurie à quelques mois