LES MEDICAMENTS ANTIANGOREUX CAS CLINIQUES LES MEDICAMENTS ANTIANGOREUX Valérie GRAS-CHAMPEL

CAS N°1 : Monsieur S, 55 ans, 175 cm, 95Kg est un commercial qui fume 30 cigarettes par jour. Il présente une hypertension corrigée par un traitement par Rénitec®, à raison de 1 cp de 20mg/j et une hypercholestérolémie traitée par Zocor® 20mg/j. A la suite d’une fête avec excès alimentaire et alcoolique, il ressent une douleur inhabituelle spontanée thoracique irradiant dans le dos durant 30 minutes ainsi qu’une sensation d’oppression motivant une hospitalisation d’urgence. Trinitrine peu efficace. A l’entrée il présente : -une pression artérielle 140/90 mmHg -un ECG sans segment ST décalé -une troponine < 0,35ng/ml -une myoglobine < 70µg/L

1- De quel type de pathologie s’agit-il (justifier) ? Angor instable (syndrome de menace) douleur prolongée thoracique de survenue récente ; trinitrine peu ou pas efficace sans modification du tracé ECG (ST-) enzymes cardiaques normales (troponine- mais surveillance+++) Nouvelle classification dans l’infarctus : Syndrome coronaire aigu (SCA) : avec ST+ ou négatif et selon troponine + ou négative.

L’ischémie myocardique peut-être : - symptomatique, se révélant par la douleur d'angine de poitrine (douleur thoracique rétrosternale, angoissante, constrictive ou écrasant, pouvant irradier dans la mâchoire, bras, poignet, exacerbée par le froid,...). Survient souvent à l’effort ou lorsqu’il existe des facteurs de risques (hérédité, âge, sexe, tabac, HTA, diabète, hypercholestérolémie) • angor stable ou d’effort (classé de I à IV) • angor instable (syndrome de menace) • infarctus du myocarde (ischémie irréversible) • angor de Prinzmetal (angor vasospastique, crise nocturne, troubles du rythme et de la conduction) - ou totalement asymptomatique = ischémie myocardique silencieuse (type I à III) diabètiques +++

2- Quel est le mécanisme physiopathologique de cette pathologie ? Dans les conditions normales, aussi bien au repos qu'à l'effort, il existe un équilibre entre : - les besoins en 02 du muscle cardiaque qui dépendent de trois paramètres principaux : La fréquence cardiaque ; La contractilité myocardique (vitesse et puissance de contraction = inotropie) ; La tension pariétale du VG (paramètre complexe ou interviennent en particulier le diamètre de la cavité VG et la pression développée en systole). - Les apports 02 au myocarde, que l'on peut assimiler au flux sanguin coronaire.   L’angine de poitrine résulte d'un déséquilibre brutal entre besoins et apports.

L’inadéquation peut être due : soit d'une augmentation des besoins en 02 : • poussées hypertensives, accès de tachycardie paroxystique... - soit d'une réduction globale des apports en 02 : des causes extra-cardiaques : anémies et hypoxies sévères. des causes cardiaques : en particulier, les obstacles à l'éjection du VG tels que le rétrécissement aortique serré et la myocardiopathie hypertrophique obstructive... - soit à une réduction régionale du flux coronarien : • athérosclérose coronarienne +++ • spasme des coronaires • thrombose coronarienne

3- Quel est le risque principal de la plaque d’athérome 3- Quel est le risque principal de la plaque d’athérome ? de cette pathologie ?  Si l’artériosclérose coronaire est de loin la principale cause de l'angine de poitrine, deux éléments sont à souligner : - De nombreuses plaques coronariennes "stables" n'entraînent ni angor, ni même de l'ischémie myocardique (sténoses inférieures à 50% de réduction du diamètre), - Le principal risque évolutif est la fracture de plaque = plaque instable. Les phénomènes d'agrégation plaquettaires qui en résultent exposent à la thrombose coronarienne, avec ses trois conséquences possibles pour le patient : - mort subite - infarctus du myocarde - angor instable

4. Comment faire le diagnostic ? Interrogatoire +++ Caractéristiques de la douleur, de l'âge, du sexe (M++), des facteurs de risque associés Examen clinique : généralement normal mais recherche d’autres localisations d’athérosclérose et signes d’IVG (mauvais pronostic) ECG repos : Généralement normal (sauf insuff coronarienne aiguë) ECG d’effort : positif lorsqu'il apparaît un sous décalage du segment ST dont l'amplitude est supérieure à 1mm horizontal ou descendant, associée ou non à une douleur angineuse. Scintigraphie myocardique : avec marqueur de perfusion myocardique (thallium 201, marqueur technetié) couplée à l'épreuve d'effort ou effectuée sous vasodilatateur coronaire (dipyridamole IV). L'ischémie se traduira par une hypoperfusion myocardique sur les images enregistrées immédiatement après effort ou vasodilatateur. La coronarographie : examen de référence (cathéter + opacifiant)

Épreuve d’effort

Dépolarisation des oreillettes des 2 V Repolarisation ventriculaire

TRACE ECG A L’EFFORT Repos Effort

SCINTIGRAPHIE CARDIAQUE

CORONAROGRAPHIE Sténose de la coronaire droite

5. Quels sont les traitements ? On dispose de trois moyens principaux : le traitement médical ; - l'angioplastie transluminale coronarienne et autres méthodes de désobstruction coronarienne endoluminales - le traitement chirurgical : pontage aorto-coronarien. Lors d’une suspicion d’angor : - une épreuve d’effort est réalisée. Si elle est positive, une coronarographie est faite. En fonction des résultats : angioplastie, pontage ou traitement médicale. - coronarographie d’emblée dans le cadre d’angor instable ou d’infarctus du myocarde. En fonction des résultats : angioplastie, pontage ou traitement médicale. Ne pas oublier les règles hygièno-diététiques

Anticoagulantshéparine Divers amiodarone ivabradine

ANGIOPLASTIE TRANSLUMINALE par ballonnet

ANGIOPLASTIE TRANSLUMINALE par stent

Les stents dits « actifs » sont des stents coronaires à libération de médicaments. - un stent dit « nu », en acier inoxydable - un principe actif déposé sur le stent de médicament à visée antiantiproliférative (antimitotiques : paclitaxel, immunosuppresseurs : sirolimus…) Permet, par sa libération programmée, de prévenir la resténose intra-coronaire. Risque thrombogène augmenté (Aspirine 75mg + Plavix 75 mg pdt 12 mois, puis Aspirine seule)

PONTAGE AORTO-CORONARIEN Aspirine au long cours 75 à 100mg

Une coronarographie est réalisée montrant une sténose de l’interventriculaire antérieure nécessitant une angioplastie avec pose de stent. Les suites de l’hospitalisation sont simples et permettent la sortie du patient avec le traitement suivant : -Ténormine 100mg/j -Aspirine 100mg/j -Plavix 75mg/j -Coversyl 20mg/j -Zocor 20mg/j

6- Ce traitement vous parait-il justifié ? Coronarographie d’emblée dans le cadre d’angor instable ou d’infarctus du myocarde. En fonction des résultats : angioplastie, pontage ou traitement médicale. -Infarctus myocarde : Aspirine IV, clopidogrel (4 voire 8cp), antiGPIIbIIIa (Agrastat), thrombolyse, angioplastie -Syndrome de menace : Aspirine IV, clopidogrel (4 voire 8cp), coronarographie, angioplastie Bétabloquant Antiagrégant (aspirine, clopidogrel) Statine IEC Contrôles des facteurs de risques cardiovasculaires Oméga 3

CAS N°2 : Il s’agit d’une patiente souffrant d’angine de poitrine, d’HTA, une hypercholestérolémie et traitée par Nitriderm TTS 5mg/24h, Sectral 400mg/j, Zocor 20mg/j et Nisisco 1cp/j. Elle ressent une douleur thoracique brutale constrictive bilatérale irradiant dans la mâchoire motivant la prise immédiate d’une bouffée de Natispray® 0,4mg. La douleur est calmée mais rapidement survient un étourdissement, puis une perte de connaissance (durée < 1 minute), sans perte d’urines, ni morsure de langue, ni mouvements anormaux. A l’arrivée du SAMU la tension artérielle est à 9, le pouls à 120bpm.

1- Quelle est le mécanisme d’action des nitrés? MECANISME D’ACTION R-O-NO2 Cellule endothéliale Cellule musculaire lisse Dérivés nitrés R-SH NO GMPc ++ Relaxation de la musculature lisse Vasodilatation veineuse et artérielle

-Vasodilatation veineuse : (faibles doses)  baisse de la pression veineuse centrale  réduction de pression de remplissage cardiaque  baisse de la précharge  diminution des besoins du myocarde en oxygène. -Vasodilatation artérielle : (fortes doses)  baisse de la pression artérielle  diminution de la postcharge. -Vasodilatation artérielle coronaire (fortes doses):  vasodilatation des artères sténosées.  augmentation des apports d’oxygène au myocarde.  levée du spasme artériel coronaire.

2-Quelle est la durée d’application maximale d’un patch de trinitrine ? Respect des plages horaires : moins de phénomènes de tolérance ; «une fenêtre thérapeutique » quotidienne d’au moins 8h est conseillée. Durée d’application max de 16h Les patchs doivent être retirés au cours de la nuit sauf dans les cas d’angor à prédominance nocturne.

3- Quelles sont les recommandations d’application correcte de ce patch ? --Application une seule fois du même patch Appliquer qu’une seule fois au même endroit (irritation). -Application sur zone de peau saine, peu pileuse, sèche et propre. -Pour optimiser l’adhésivité du patch il est recommandé d’appliquer une pression avec la paume de la main pendant quelques secondes -Eviter l’application la nuit car plus de risque de déchirement. -Attention aux interactions (Viagra® sildénafil), c’est un médicament souvent le patient oubli de le citer.

4- Quelle explication donner au malaise avec perte de connaissance de cette patiente ? -Vasodilatation trop intense : céphalées, hypotension artérielle, hypotension orthostatique, flush (vasodilatation cutanée), bouffées vasomotrices, tachycardie réflexe. -Intoxication à forte dose : nausées, vomissements, vasodilatation avec hypotension, possibilité de collapsus cardiovasculaire, méthémoglobinémie : cyanose.

5- Quels sont les paramètres biologiques importants à contrôler chez cette patiente compte tenu du traitement médical mis en place ? Nisisco® = hydrochlorothiazide + valsartan : -kaliémie car pas forcément d’équilibre avec ces 2 médicaments -natrémie (hydrochlorothiazide) -créatininémie : car risque d’IR fonctionnelle (sartans = inhibition récepteur à l’angotensine II avec vasodilatation de l’artère rénale efférente et baisse de la pression de perfusion rénale) + hypoperfusion rénale par bas débit secondaire à hypotension - acide urique : car hydrochlorothiazide provoque hyperuricémie Pas de surveillance biologique particulière pour : Sectral, Nitriderm et Zocor

CAS N°3 : Patient de 77 ans ayant eu un triple pontage coronaire 17 ans auparavant traité par Tenormine® 100mg/j, Lodales® 20mg/j, Kardégic® 100mg/j auquel s’est ajouté depuis septembre 2003 de l’Ikorel® 10mg/j à l’occasion d’une reprise de douleurs angineuses. En juillet 2004, installation d’une stomatite aphtoïde très importante avec chéilite qui progressivement empêche toute alimentation entraînant une perte de 12Kg. Hospitalisation un mois et demi avec nécessité d’une alimentation nasogastrique. Bilan biologique sans particularité mise à part une CRP à 68mg/l. Pas d’infection virale retrouvée. Par ailleurs, soins locaux et traitement au long cours par Rubozinc®. Nette amélioration avec persistance seulement d’une sensibilité gingivale exagérée. A partir de janvier 2005, pour une aggravation de la maladie coronaire, le traitement par Ikorel® et majoré à 2cp/j. 15 jours plus tard, réapparition des lésions aphtoïdes motivant l’arrêt définitif du médicament et entraînant la guérison rapide.

1- Quel est le mécanisme d’action de l’Ikorel® ? - Activation des canaux potassiques ATP dépendants, en augmentant le potentiel de membrane, réduit l'entrée de calcium par les canaux calciques voltage-dépendants et conduit à une vasodilatation artérielle. - Mécanisme de type nitrés, le GMP cyclique intracellulaire augmente, conduisant à une vasodilatation veineuse. Ces 2 mécanismes concourent à une augmentation du flux coronarien et diminution de l'ischémie myocardique. La baisse de la pré-charge et de la post-charge réduit la consommation d'oxygène par le coeur. Traitement prophylactique de la crise d’angor d’effort isolément ou en association avec d’autres antiangineux

2- Quels arguments sont en faveur d’une origine médicamenteuse de l’aphtose ? Chronologie : dernier médicament introduit = Ikorel® + pas total disparition sous traitement symptomatique + réapparition à l’augmentation de la poso Bibliographie : Sous Ikorel® : Aphtes, ulcérations buccales géantes (plutôt à forte dose et délai pouvant être tardif, réversible à l’arrêt)

CAS N°4 : Femme de 35 ans, fumeuse, hypercholestérolémie, HTA, avec antécédent d’infarctus du myocarde il y a 5 ans sous contraception oestroprogestative. Cette femme est traitée actuellement par Sectral® 20mg/j, Kardégic® 150mg/j, Zocor® 20mg/j et Lopril® 20mg/j. Une grossesse est découverte à 14 semaines d’aménorrhée. Seul l’un des médicaments précédents sera conservé jusqu’à la fin de la grossesse. Accouchement à 39 semaines d’aménorrhée sur rupture spontanée de la poche des eaux. Naissance d’un garçon de 2,5 Kg, 46cm, Apgar 10/10. A H4, l’enfant présente une hypoglycémie à 1mmol/l ayant motivé la mise sous Dextrine Maltose jusqu’au lendemain. Les dextros ont toujours été normaux par la suite.

1- Quel est le risque tératogène de chacun des médicaments consommés ?  a-Sectral = acébutolol - Passage transplacentaire - Pas d’augmentation du risque malformatif - RCIU (aténolol + ?) ou des petits poids de naissance - Problèmes en fin de grossesse (labétolol + ?) : bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie et risque d’inadaptation à l’effort entraînant un bas débit.

b-Kardégic =aspirine Aspirine à faible dose (60 mg/j) : prévention de l’HTA et du RCIU. Avant 24SA : prise ponctuelle possible. Contre-indication de l’aspirine à partir du début du 6ème mois (24 SA révolues) de grossesse à dose anti-inflammatoire (>500mg/j). Toxicité de classe : - Risque de fermeture prématuré du canal artériel (une seule prise suffit, à posologie usuelle) : -une hypertension artérielle pulmonaire, -une insuffisance cardiaque droite, -une mort in utéro. - Risque d’oligoamnios et oligoanurie - Risque hémorragique

c-Zocor = simvastatine  Les inhibiteurs de l’HMG-CoA rédustase sont contre indiqués pendant la grossesse. Statines s à fortes doses = chez l’animal des malformations du squelette. En clinique, de très rares observations d’anomalies du système nerveux central et des membres ont été rapportés chez des nouveaux-nés exposés Cholestérol = indispensable au développement du fœtus (synthèse des stéroïdes des membranes cellulaires), Tenir compte d’un possible « effet rebond » à l’arrêt de la statine.

d-Lopril = captopril = IEC = CI absolue Toxicité de classe: 1er trimestre : doute = Cooper et al. NEJM 2006. : 7% de malformation congénitale majeure (RR=2,7) Système cardiovasculaire (CIA) et système nerveux central 2-3ème trimestres : Foetopathie stéréotypée Anomalie de l’ossification des os du crâne (début de l’ossification : 9SG) Insuffisance rénale fœtale et néonatale oligurique (dysgénésie tubulaire rénale) (début diurèse fœtale 10SG) Oligoamnios +/- malformation de la face et des membres +/- RCIU Hypoplasie pulmonaire Relais le plus tôt possible par un autre antihypertenseur

2- A votre avis quel médicament a pu être conservé jusqu’à terme 2- A votre avis quel médicament a pu être conservé jusqu’à terme ? (justifiez) Sectral® : traitement de choix pour patho maternelle + pas de risque malformatif connu. Risques à la naissance qui peuvent être anticipés Hypoglycémie = effet connu des béta-bloquants : peu sévère ici (pas de perf de glucose) RCIU ou petits poids et taille avec béta-bloquants

3- Citer d’autres effets indésirables néonataux connus avec cette classe médicamenteuse ? Bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et risque d’inadaptation à l’effort entraînant un bas débit.

CAS N°5: Femme de 80 ans, 160 cm, 70Kg, HTA, ACFA, IRC. A l’entrée le 18/12/2006, dyspnée d’effort avec élévation des enzymes cardiaques et majoration de l’insuffisance rénale (171µmol/l versus 134µmol/l en décembre 2006). INR = 1,9, Hb = 11g/dl. Réalisation d’une coronarographie avec angioplastie transluminale par ballonnet. Traitement par Plavix® (4cp le 18/12/2006 puis 1 cp/j), Lovenox® 40mg/j du 18/12/2006 puis remplacement par Héparine standard à partir du 23/12/2006. Le traitement à domicile est continué durant l’hospitalisation : Cardensiel®, Ikorel®, Lasilix®, Previscan®, Tardyféron®. Durant la toilette du 24/12/2006 l’aide soignante signale la présence d’un hématome douloureux de la cuisse droite qui n’est pas évacué après avis chirurgical.

L’examen digestif du 24/12/6 retrouve un abdomen sensible L’examen digestif du 24/12/6 retrouve un abdomen sensible. Les selles sont noires. L’Hb est à 6,3g/dl. La créatinémie est à 360µmol/l le 25/12/2006, la dyspnée réapparaît, il existe un reflux hépato-jugulaire et des oedèmes des membres inférieurs. L’évolution sera rapidement défavorable malgré plusieurs transfusions de culots globulaires avec l’apparition de troubles neurologiques centraux et arrêt cardiaque le 29/12/2006 non récupéré.

1- Pourquoi l’HBPM a-t-elle été remplacée par une HNF ? HBPM CI si ClCréat < 30ml/min Corckroft = 24,5 ml/min L’utilisation des HBPM est :                - contre-indiquée à dose curative dans l’insuffisance rénale sévère (limite définie par Clcréat de l’ordre de 30mL/min),                - déconseillée à dose préventive dans l’insuffisance rénale sévère (ici), et à dose curative dans l’insuffisance rénale légère à modérée (Clcréat de l’ordre de 30 à 60 mL/min).

2- Comment expliquer l’aggravation de l’insuffisance rénale ? Bas débit = infarctus (rôle antihypertenseur ?) Sous béta-bloquants Sous furosémide Puis anémie chez une patiente cardiaque (mauvaise oxygénation du cœur) Agée Ayant une IRC connue

3- Comment expliquer la chute brutale de l’hémoglobine ? Saignement : selles noires : sang digéré ? (mais tardyféron ?) Hématome de cuisse, autre hématome (abdomen douloureux). Association à risque : Préviscan® (INR après l’entrée ????), HBPM, HNF, Plavix,

4- Comment expliquer le décès rapide ? Patiente âgée, vient de faire un infarctus Anémie aiguë = déglobulinisation = mauvaise oxygénation du cœur déjà malade Signe d’insuffisance cardiaque : reflux hépatojugulaire, oedèmes MI, dyspnée Hypooxygénation et Hypoperfusion globale : décompensation cardiaque et arrêt cardiaque