Valérie GRAS Centre Régional de Pharmacovigilance d’Amiens PAES UE 6 INITIATION À LA CONNAISSANCE DU MÉDICAMENT La pharmacovigilance Valérie GRAS Centre Régional de Pharmacovigilance d’Amiens 06/04/2011

Plan Nécessité d’évaluer les médicaments après leur commercialisation Définition de la pharmacovigilance Définition des effets indésirables Organisation de la pharmacovigilance

Nécessité d’évaluer les médicaments après leur commercialisation

Après les études pré-cliniques (animaux, cellules) Après les essais cliniques Après l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) Dans la population

1 médicament 100 000 molécules identifiées 100 molécules testées Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie 10 candidats médicaments 1 médicament Procédures administratives Phase IV Phases I, II, III Ce type d’évaluation s’effectue donc après la commercialisation d’un médicament Recherche Dév. Préclin. Dév. clinique AMM Commercialisation 2-3 ans 3-6 ans 5-10 ans 2 ans 10-15 ans

Conditions d’utilisation des médicaments avant et après l’AMM Avant l’AMM : utilisation / essais cliniques Après l’AMM : utilisation dans la population Faible nombre de patients Exclusion : sujets âgés, enfants, femmes enceintes Modalités d’administration : conditions optimales Durée brève même pour des maladies chroniques Grand nombre de patients Utilisation large Modalités d’administration : selon les prescripteurs et les patients Durée variable, longue dans les maladies chroniques Avant AMM -Essais cliniques = quelques milliers de personnes -Pour des raisons statistiques et logistiques, la population des essais de phase III se doit d’être la plus homogène possible (sans extrêmes d’âge, sans polymédication, femmes enceintes…) en essayant de rester le plus proche possible de la population pour laquelle le médicament sera indiqué -Conditions optimales : surveillance extrême des patients (exemple étude RALES) Après AMM -Population rejointe = plusieurs dizaines voir centaines de milliers de sujets traités

Malades : indication du médicament Population traitée : Population rejointe Plus âgés Population des essais cliniques : Population cible Autre affection Plus malades Essais cliniques = quelques milliers de personnes Pour des raisons statistiques et logistiques, la population des essais de phase III se doit d’être la plus homogène possible (sans extrêmes d’âge, sans polymédication, femmes enceintes…) en essayant de rester le plus proche possible de la population pour laquelle le medicament sera indiqué Population rejointe = plusieurs dizaines voir centaines de milliers de sujets traités Contre-indication 7

On espère que les résultats des essais cliniques seront reproduits en situation réelle d’utilisation Effectivité Risque Effectivité = efficacité en milieu réel, dans « la vraie vie »

L’évaluation des médicaments commercialisés Evaluation de leur utilisation Evaluation de leurs effets bénéfiques Evaluation de leurs effets indésirables La pharmacovigilance Dans la population

Thalidomide Commercialisé en 1956 comme sédatif et comme anti-nauséeux chez les femmes enceintes Lenz, Allemagne de l’Ouest, 50 cas d'une malformation très rare (phocomélie), toutes les mères des cas avaient été exposées au thalidomide pendant la grossesse Etudes de tératogénèse conduites chez une seule espèce animale (rat) insensible Retrait du marché mondial en 1961 le pédiatre et généticien Widukind Lenz montra un effet tératogène sur le développement fœtal par une augmentation de la fréquence des anomalies des membres.

Thalidomide et phocomélie Estimation : 4000-6000 cas mondiaux, 40 % de létalité 11 11

Système de Pharmacovigilance Années 1970 : recommandations de l’Organisation Mondiale de la Santé Mise en place de systèmes de surveillance des effets indésirables des médicaments après l’AMM Système de Pharmacovigilance

Définition de la pharmacovigilance

Ensemble des techniques pour identifier évaluer prévenir les risques d'effets indésirables des médicaments mis sur le marché Après l’AMM

But ultime de la pharmacovigilance: Améliorer le rapport bénéfice/risque des médicaments : à l'échelon individuel : choisir le traitement le mieux adapté pour un malade donné à l'échelon populationnel (santé publique) : maintenir ou non un médicament sur le marché, informer les prescripteurs des risques potentiels (mises en garde, précautions d'emploi, etc.) Le retrait du marché est très médiatisé mais relativement rare 15 15

Définition des effets indésirables

Effets indésirables (EI) « Effets secondaires », « effets latéraux », « effets toxiques », « effets adverses » Réaction nocive et non voulue Se produisant lors de la prise d’un médicament utilisé dans des conditions normales « recommandées » (posologies, durée, etc.) Pouvant résulter d’un mauvais usage

Les intoxications aiguës volontaires ou involontaires n’incluent pas : Les intoxications aiguës volontaires ou involontaires Centres anti-poison = CAP 18 18

MEDICAMENTS - Guérison - Amélioration Non graves - Graves Efficacité Effets nocifs Non voulus - Guérison - Amélioration Non graves - Graves

NON GRAVES GRAVES EFFETS NOCIFS démangeaisons Fièvre Nausées Œdème de la gorge Fièvre Arrêt cardiaque EFFETS NOCIFS Nausées Hémorragie cerveau Vomissements Infection généralisée Saignements de nez… Décès…

Mauvais usage (« mésusage ») Utilisation d’un médicament non conforme aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit (RCP = monographie du dictionnaire Vidal®) 21 21

Exemple de mésusage (1) Absence de diminution de la posologie chez un insuffisant rénal (=> diminution de l’élimination des médicaments) Augmentation des concentrations du médicament dans l’organisme Risque de toxicité Toxicité des aminosides 22 22

Aminosides = antibiotiques Toxicité auditive Toxicité rénale Dose-dépendante : augmente avec la concentration de l’aminoside dans la circulation sanguine Ajustement de la posologie chez les insuffisants rénaux Contrôle des concentrations sanguines pour vérifier que les concentrations toxiques ne sont pas atteintes 23 23

Exemple de mésusage (2) Utilisation d’un médicament contre-indiqué pendant la grossesse chez une femme enceinte  Risque de toxicité pour l’embryon ou le fœtus 24 24

Types d’effets indésirables 1 Accident de type A comme « Augmenté » EI liés aux propriétés pharmacologiques du médicament EI fréquents, dose-dépendants exagération de l’effet thérapeutique attendu hémorragie / anticoagulants hypotension / antihypertenseurs

Accident de type B comme « Bizarre » 2 EI non liés aux propriétés pharmacologiques EI non dose-dépendants EI imprévisible réactions allergiques ou d’hypersensibilités Eruption cutanée / antibiotiques

Accident de type C comme « Continu » 3 EI liés à l’administration prolongée accoutumance dépendance (psychique et physique) - tranquillisants

Accident de type D comme « Délai » 4 EI retardés - Stérilité après traitement par anticancéreux UN MEME MEDICAMENT PEUT AVOIR PLUSIEURS TYPES D’EFFETS INDESIRABLES

Effet indésirable grave Critères de gravité d’un effet indésirable S’il entraîne le décès S’il met en jeu le pronostic vital S’il entraîne une hospitalisation ou une prolongation d’hospitalisation S’il entraîne une invalidité ou incapacité fonctionnelle importante, permanente ou temporaire S’il entraîne des malformations ou des anomalies congénitales

Quelques chiffres… ≈ 3% des sujets hospitalisés le sont pour un effet indésirable ≈ 10% des sujets hospitalisés auront un effet indésirable au cours de l’hospitalisation * Pouyanne P et al. BMJ 2000; 320 : 1036, Etude EMIR 2007 http://www.afssaps.fr

Organisation de la pharmacovigilance

Centre Régional de Pharmacovigilance Professionnels de santé Signalement des effets indésirables Fiche de déclaration Centre Régional de Pharmacovigilance = Notification spontanée

35 35

Obligation de signalement : Décret 13/03/95 Tout médecin, chirurgien-dentiste, sage-femme ou pharmacien ayant constaté un effet indésirable grave et/ou inattendu susceptible d ’être dû à un médicament doit en faire la déclaration immédiate au Centre régional de pharmacovigilance De même, tout membre d ’une profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le Centre régional de pharmacovigilance

Obligation de signalement pour l'industrie pharmaceutique directement à l'Agence des produits de santé : EI graves (15 jours) Rapport périodique : tous les six mois durant les deux ans après l'AMM une fois par an les trois années suivantes puis tous les cinq ans 38 38

de Pharmacovigilance en France (CRPV) 31 Centres Régionaux de Pharmacovigilance en France (CRPV) CRPV AMIENS pour la Picardie

Missions CRPV Recueillir les notifications d’effets indésirables Valider les notifications d’effets indésirables Vérifier si les informations sont complètes Evaluation du rôle d’un médicament dans la survenue d’un effet indésirable L’imputabilité -Recueillir les notifications d’effets indésirables Valider les notifications d’effets indésirables Transmettre les notifications d’effets indésirables à l’Afssaps Imputabilité = méthode de trie des médicaments, pas méthode de causalité Plus le médicament semble avoir jouer un rôle dans la survenue de l’effet indésirable, plus sa « cotation » est élevée -Pour les médecins prescripteurs ou les autres professionnels de santé Permanence téléphonique (CRPV Amiens, 9h-17h, jours ouvrables) Bulletin mensuel d’information Transmission des notifications à l’Afssaps

Imputabilité Bégaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G Imputabilité Bégaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. Imputabilité des effets inattendus ou toxiques des médicaments. Therapie 1985; 40 : 111-118. Trois éléments : Malade médicament (s) effet indésirable Méthode française: Chronologie Séméiologie Bibliographie 42 42

Chronologie: arguments chronologiques en faveur du rôle du médicament ? Séméiologie : arguments pharmacologique, clinique ou biologique en faveur du rôle du médicament ? Bibliographie : existence de cas similaires décrits dans le RCP ou publiés dans la littérature Chronologie: arguments chronologiques en faveur du rôle du médicament ? -délai d’apparition -effet à l’arrêt -effet à la réadministration Sémiologie : arguments cliniques ou biologiques en faveur du rôle du médicament ? - mécanisme d’action (hémorragie/fluidifiant) - réaction au site d’application -examen bio : conc plasmatique médicament - autre explication (bactérienne, virale…) 43 43

Centre d’information sur les médicaments Pour les médecins prescripteurs ou les autres professionnels de santé Permanence téléphonique (CRPV Amiens, 9h-17h, jours ouvrables) Journée annuelle régionale de pharmacovigilance Bulletin d’information mensuel

Agence des produits de santé AFSSAPS : responsable de la politique du médicament en France depuis 1948 www.afssaps.fr L’Agence Européenne du Médicament (EMA : European Medicine Evaluation Agency), Londres, existe depuis 1995 Site Internet : -Fiches de pharmacovigilance, -Bonnes pratiques de pharmacovigilance, -Bulletin des vigilances, -Liste de diffusion pour recevoir les informations, -Répertoire des spécialités pharmaceutiques, -Thesaurus des interactions médicamenteuses, -Mises au point, -recommandations, -lettres aux prescripteurs, -Rapport activité Afssaps, etc.

Comité Technique de pharmacovigilance Groupe de travail chargé de préparer les travaux de la Commission Nationale de Pharmacovigilance Il est constitué : d’un représentant de chaque CRPV des membres de droit de la Commission Nationale Il se réunit 1 fois/mois à l ’Afssaps Membres de droit : présidents de la DGS, DHOS, Afssaps, INSERM, Commission nationale de pharmacovigilance vétérinaire et Commission nationale des stupéfiants et psychotropes DGS = Direction générale de la santé INSERM=Institut nationale de la santé et de la recherche médicale DGOS=Direction générale de l’offre de soins

Comité Technique de pharmacovigilance Missions : Coordonner la collecte des informations par les CRPV Evaluer les informations recueillies Coordonner et évaluer les enquêtes et travaux demandés aux CRPV

Commission Nationale de PV 4 membres de droit (DGS, AFSSAPS, DHOS, INSERM) 33 membres nommés par le ministre Réunion tous les 2 mois à l ’Afssaps médecins ou pharmaciens choisis en fonction de leurs compétences dans les différents domaines d’activité ayant trait à la pharmacovigilance (médecins cliniciens, pharmaciens, pharmacologues ou toxicologues, pharmaco-épidémiologistes) personnes représentant différentes instances (le comité technique de toxicovigilance, les associations de personnes malades et d’usagers du système de santé, associations de consommateurs, les entreprises exploitant des médicaments). Cette commission est nommée après un appel à candidature par le ministre chargé de la santé pour 3 ans. Elle se réunit tous les 2 mois.

Commission Nationale de PV Missions : Evaluer les informations sur les effets indésirables des médicaments Proposer les enquêtes et les travaux qu’elle estime utiles à l’exercice de la pharmacovigilance Donner un avis au Directeur général de l’Afssaps sur les mesures à prendre pour faire cesser les incidents et accidents liés à l’emploi des médicaments En pratique, les résultats des enquêtes préparées par le Comité technique et placées sous la responsabilité d ’un CRPV sont présentés par ce dernier aux membres de la Commission nationale qui va statuer et transmettre un avis au DG de l ’Afssaps sur les mesures à prendre : - modification du RCP, inscription d ’une spécialité sur liste, lettre d ’information des professionnels de santé, réévaluation du rapport B/R, mise en place d ’études épidémiologiques, suspension/retrait de l ’AMM…

Mesures de l’Afssaps Suspension d’AMM (le + médiatisé mais pas le + fréquent) Information Communiqués de presse 2010: 33 Lettres d’information 2010: 38 Modification du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP, dictionnaire Vidal®) : mise en garde, précaution d’emploi, mention nouveaux effets indésirables, nouvelles interactions, etc. retombées pour toute la communauté médicale … et les malades 53

Pharmacovigilance européenne Brussels London Agence Européenne du médicament (European Medical Agency, EMA), Londres, 1995 Représentation des Etats membres Comité des médicaments à usage humain (CHMP: Committee for medicinal products for human use) Pharmacovigilance Working Party Base de données européenne (EUDRAVIGILANCE)

Rôles de la pharmacovigilance européenne Identification/communication rapide sur les problèmes de pharmacovigilance Coopération dans l’évaluation des risques liés à l’utilisation des médicaments Prise de mesures pour répondre à un problème de pharmacovigilance Information commune sur les médicaments Au niveau européen

La pharmacovigilance : un travail d’équipe!